何彰华，王洋，叶丙雨，师明磊，王东，范秋声，黄芬，赵志虎

军事医学科学院生物工程研究所，北京100071

天然小分子药物一直是人类抵御疾病的重要手段，抗生素的发现及其使用，拯救了成千上万人的生命，但是大量抗性致病菌如耐万古霉素、甲氧西林抗性等“超级细菌”的出现，极大地威胁着人类生命健康[1]。一些危险的致病菌正对现有抗生素产生耐药性，它们进化的速度甚至超过了科学家开发新型药物的速度。因此如何建立组合性生物合成平台，更加有效利用现有天然小分子资源，开发新型抗生素，意义重大。

聚酮是来源于放线菌等的一大类结构复杂、活性多样、临床应用广泛的化合物。负责聚酮合成的模块性聚酮合成酶 (Polyketide synthase，PKS) 的多个基因成簇排列、活性位点的排列顺序与聚酮分子的合成步骤、产物结构间具有一一对应关系，特别适合利用基因工程等手段，进行组合性改造[2-3]。红霉素是一种典型的模块类聚酮抗生素，对红霉素结构的改造和修饰最有可能产生新型抗生素[4-6]。6-脱氧-红霉内酯B (6dEB)是红霉素生物合成过程中可分离出来的第一个中间体，其合成的分子机制已经研究得比较透彻，合成过程由红霉素聚酮合成酶模块介导完成[7]，但在大肠杆菌中异源合成6dEB却存在几个难点[8]。2001年Pfeifer等[9]选择基因组中整合有枯草杆菌磷酸泛酰巯基转移酶基因sfp的大肠杆菌BAP1作为表达宿主，以实现聚酮合成酶中酰基运载蛋白 ACP的翻译后修饰；再应用天蓝色链霉菌的丙酰-CoA羧化酶基因 accA1、pccB以保障6dEB合成前体的供给；……