范翠英，冯利兴，张冬梅，潘素娜，刘璇，果德安，樊金玲

1 河南科技大学食品与生物工程系，河南 洛阳 471003

2 中国科学院上海药物研究所，上海 201203

泛素-蛋白酶体通路 (Ubiquitin-proteosome pathway) 是真核细胞中蛋白质降解的重要途径。蛋白酶体 (Proteasomes) 普遍存在于所有真核细胞的细胞核和细胞质中，最常见的蛋白酶体的形式是26S蛋白酶体，由一个20S催化亚基与2个19S调节亚基组成，对肽键的裂解作用是通过20S催化亚基N末端氨基酸残基的亲和反应来完成[1]。拟降解的靶蛋白经过泛素化后，先被19S亚单位识别，随后进入20S催化中心被降解成3~22个氨基酸片段并释放出游离的泛素[2]。

由于蛋白酶体参与降解细胞内多种目标靶蛋白，因此其功能调节可以影响基因转录、细胞周期、信号转导及细胞凋亡等多种生理过程，对基因的转录翻译、细胞的增殖、分化及恶变均有重要影响[3-4]。因此蛋白酶体将成为影响细胞功能的重要药物靶标[5]。例如，寻找能够与20S催化亚基单位共价结合，进而改变其酶切位点活性的蛋白酶体抑制剂已成为近年来恶性肿瘤治疗的研究热点。第一个进入临床的蛋白酶体抑制剂是英国剑桥Millennium Pharmaceuticas公司的二肽硼酸盐类药物硼替佐米(Bortezomib)。这是一种缓慢作用于糜蛋白酶位点的可逆抑制剂。还有2种处于临床前研究的新药，salinosporamide A (NPI-0052，圣地亚哥) 和PR-171 (Proteolix，旧金山)。其中salinosporamide A是口服药物，它不同于硼替佐米，是一种自然提取物，类似于乳胞素，能够不可逆地作用于蛋白酶体的活性亚基，而且其对蛋白酶体催化活性的抑制具有特异性。……