杜倩，王 文，周 颖，崔一民#，韩 晟（.北京大学第一医院药剂科，北京00034；.北京大学医学部药事管理与临床药学系，北京 00083）

他克莫司（FK506）是由放线菌Streptomyces tsukubaensis产生的大环内酯类物，是一种强效免疫抑制剂和淋巴细胞增殖的有效抑制剂[1，2]。1989年美国著名移植专家Starzl首次将此药用于肝脏移植，收到了较好的效果。在美国和欧洲所进行的2项大型的、多中心的临床试验中，证实FK506治疗急慢性排斥反应、难治性排斥反应优于传统的免疫抑制剂环孢素A，并且肝移植术后使用FK506抗排斥反应可减少激素的用量[3，4]。FK506在器官移植领域的应用已日益广泛，临床方案一般有二联用药方案（FK506与激素联用）或三联用药方案（FK506与激素和硫唑嘌呤（AZA）/霉酚酸酯（MMF）联用）。有研究表明，三联用药方案在预防排斥反应方面并没有显示出优势[5]。由于目前还未对FK506的二联用药与三联用药方案的安全性和有效性进行系统评价，因此本文旨在全面系统地检索国内、外有关FK506治疗肝移植术后患者的随机对照试验（RCT），对2种用药方案的有效性和安全性进行系统的分析和评价，以期为临床方案的选用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型。RCT，无论是否采用盲法，语言限制为中文和英文。

1.1.2 研究对象。所有进行肝移植的患者，不限年龄、性别、病例来源。

1.1.3 干预措施。试验组采用FK506二联用药方案（FK506+激素），对照组采用FK506三联用药方案（FK506+激素+AZA/MMF），试验组与对照组FK506用法用量一致。

1.1.4 结局指标。有效性指标:急性排斥反应发生率、移植物存活率以及患者存活率；安全性指标:感染以及糖尿病发生率。

1.2 排除标准

研究对象为多器官移植、恶性肿瘤以及有感染征兆的患者；试验组或对照组除采用二联或三联用药方案以外，联用其他药物治疗；同一试验多次发表的文献。

1.3 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、SCI、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文摘数据库（CBM），同时手工检索相关专业期刊，纳入与FK506相关的RCT。中文检索词为:他克莫司、肝移植、随机对照试验；英文检索词为:tacrolimus、FK506、liver transplantation、randomized controlled trials、RCT。检索时间截至2010年8月。

1.4 评价方法

1.4.1 文献筛选。由2位评价员独立进行。首先阅读文章题目和摘要，排除与纳入标准明显不符合的试验后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否最终纳入。然后2位评价员交叉核对纳入试验的结果。若有分歧，经过讨论或者咨询第3位评价员决定是否最终纳入。

1.4.2 资料提取。包括:①纳入研究的基本信息:文献名称、作者、来源、联系方式、国家等；②文献特征:试验设计、随访时间、随机化方法、分配方案隐藏方法、盲法等；③干预措施；④结局指标:纳入研究中报道的所有的结局指标；⑤研究结果:定性结果、定量结果、不良反应事件及并发症。

1.4.3 质量评价。根据Cochrane handbook 5.0推荐的质量评价标准，包括[6]:①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究实施者、研究对象和结果的测量者是否采用盲法；④结果数据是否完整；⑤是否选择性报道研究结果。根据每一项研究结果，做出“是”、“否”、“不清楚”判断，评价文献的质量为低度偏倚、中度偏倚和高度偏倚。上述5条分别评价纳入文献中存在的选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚以及随访偏倚，同时探讨是否有其他偏倚来源。质量评价由2位评价员独立进行，若有分歧可经过讨论或咨询第3位评价员协助解决。

1.5 统计方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。首先对各研究进行异质性分析，如果P＜0.1或I2＞50%说明存在明显的异质性。若各研究间无明显的统计学异质性时，采用固定效应模型进行分析；若各研究间有明显统计学异质性时，尽可能分析异质性来源，采用随机效应模型进行分析。分类变量的效应量采用相对危险度（RR）、95%可信区间（CI）表示，连续变量采用均数差MD表示。P＜0.05认为差异具有统计学意义。如果各研究间存在明显的临床异质性，可采用敏感性分析或亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略进行文献检索，共检索出文献232篇，通过阅读题目和摘要进行初筛，排除文献196篇；对可能纳入的文献阅读全文，最终纳入7个RCT，共1 793例患者，均为英文。具体文献检索流程图和结果见图1。

图1 文献检索流程及结果Fig 1 Literature search schedule and result

2.2 纳入研究特征

纳入研究的特征见表1（表1中，①代表急性排斥反应；②代表移植物存活率；③代表患者存活率；④代表感染；⑤代表糖尿病；D代表二联用药；T代表三联用药）。

表1 纳入研究的特征Tab 1 Characteristics of included literatures

2.3 纳入研究的质量评价

纳入文献方法学质量评价见表2。

7个研究[5，7～12]采用了随机数字表进行分组和采用密闭信封隐藏分配方案，1个研究[7]未说明随机分配方法和隐藏分配方案；仅1个研究[7]采用盲法；6个研究[5，7～9，11，12]均报道了失访原因和具体人数且采用意向性分析。所有纳入研究基线可比。

2.4 统计结果分析

2.4.1 急性排斥反应。有5个研究[7，8，10～12]报道了治疗3个月后急性排斥反应发生率，共1 249例。各研究间有统计学异质性（P＝0.15，I2＝41%），为中度偏倚。结果显示，FK506二联用药组急性排斥反应[RR＝1.19，95%CI（1.02，1.38）]高于三联用药组。

表2 纳入文献方法学质量评价Tab 2 Quality evaluation of included literatures

有 4 个研究[5，7，9，10]报道了治疗 12个月后急性排斥反应发生率，共737例。各研究间无统计学异质性（P＝0.51，I2＝0%）。结果显示，FK506二联用药组急性排斥反应[RR＝1.05，95%CI（0.88，1.26）]与三联用药组比较差异无统计学意义，见图2。

图2 FK506二联与三联用药急性排斥反应发生率比较的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of comparison of the incidence of acute rejection between dual regimen and triple regimen of FK506

2.4.2 移植物存活率。有 5 个研究[5，7，8，11，12]报道了治疗 3 个月后移植物存活率，共1 029例。各研究间无统计学异质性（P＝0.24，I2＝27%）。结果显示，FK506二联用药移植物存活率[RR＝0.99，95%CI（0.95，1.03）]与三联用药组比较差异无统计学意义。

有5个研究[5，7～10]报道了治疗12个月后移植物存活率，共917例。各研究间无统计学异质性（P＝0.62，I2＝0%）。结果显示，FK506二联用药组移植物存活率[RR＝0.98，95%CI（0.92，1.04）]与三联用药组比较差异无统计学意义，见图3。

2.4.3 患者存活率。有 6个研究[5，7～9，11，12]报道了治疗 3个月后患者存活率，共1 379例。各研究间无统计学异质性（P＝0.76，I2＝0%）。结果显示，FK506二联用药患者存活率[RR＝0.99，95%CI（0.96，1.03）]与三联用药组比较差异无统计学意义。

有5个研究[5，7～10]报道了治疗12个月后患者存活率，共923例。各研究间无统计学异质性（P＝0.69，I2＝0%）。结果显示，FK506二联用药组患者存活率[RR＝0.98，95%CI（0.92，1.03）]与三联用药组比较差异无统计学意义，见图4。

图3 FK506二联与三联用药移植物存活率比较的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of comparison of graft survival rate be tween dual regimen and triple regimen of FK506

图4 FK506二联与三联用药患者存活率比较的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of comparison of patient survival rate between dual regimen and triple regimen of FK506

2.4.4 感染发生率。有3个研究[7，11，12]报道了治疗3个月后感染发生率，共723例。结果显示，FK506二联用药感染发生率[RR＝1.01，95%CI（0.91，1.13）]与三联用药组比较差异无统计学意义。

有5个研究[5，7～10]报道了治疗12个月后感染发生率，共813例。结果显示，FK506二联用药组感染发生率[RR＝1.05，95%CI（0.94，1.16）]与三联用药组比较差异无统计学意义，见图5。

图5 FK506二联与三联用药感染发生率比较的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of comparison of the incidence rate of infection between dual regimen and triple regimen of FK506

2.4.5 糖尿病发生率。有2个研究[7，11]报道了治疗3个月后糖尿病发生率，共528例。结果显示，FK506二联用药糖尿病发生率[RR＝1.17，95%CI（0.77，1.78）]与三联用药组比较差异无统计学意义。

有1个研究[5]报道了治疗12个月后糖尿病发生率，共130例。结果显示，FK506二联用药组糖尿病发生率[RR＝0.61，95%CI（0.11，3.52）]与三联用药组比较差异无统计学意义，见图6。

图6 FK506二联与三联用药糖尿病发生率比较的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of comparison of the incidence rate of diabetes mellitus between dual regimen and triple regimen of FK506

3 讨论

本文结果显示，FK506二联用药与三联用药方案比较，仅在观察终点3个月时急性排斥反应发生率高于后者，其余结局指标差异均无统计学意义。产生统计学差异可能的原因:（1）1个研究[8]因出现术后暴发丙型肝炎，二联用药组急性排斥反应发生率明显高于三联用药组；而术后未暴发丙型肝炎的患者2组间比较差异无统计学意义。（2）2个研究[9，10]三联用药方案为FK506+激素+MMF，研究结果提示使用MMF后能显著降低急性排斥反应发生率（3个月）而移植物存活率、患者存活率2组间差异无统计学意义，停用MMF后2组之间急性排斥反应发生率比较差异无统计学意义（12个月）；而与三联用药方案中使用AZA比较，2组间差异无统计学意义。因此建议FK506在肝移植术后患者治疗期间采用三联用药方案时，可采用MMF代替AZA或采用二联用药方案。并且研究报道AZA能显著降低白细胞和血小板，因此不建议在免疫治疗过程中使用。

本文各纳入研究间病例纳入排除标准相似，基线可比。并且各研究对纳入患者的年龄、性别、干预措施等因素进行了基线异质性分析。以FK506为基础的治疗方案，2组间的给药剂量、途径相同。7个研究设计方案严谨，均描述了具体的随机方法和分配隐藏；4个研究均详细报道了失访人数及具体原因，6个研究做了意向性分析；仅有1个研究对结果测量者采用了盲法，因各结局指标结果的测量均为客观指标，所以笔者认为盲法对研究结果的测量影响较小。因此纳入研究的质量均较高，结论比较可靠，可为临床提供参考依据。

本研究也存在以下局限性:（1）各研究间对不良反应类型的报道不一致，可能由于三联用药方案中采用了MMF或AZA，因此对不良反应结局指标的提取，仅提取了主要不良反应事件的发生率；期望在今后的研究中，能纳入更多的RCT，对肝移植术后患者使用免疫抑制剂后发生的不良反应进行更深入的报道。（2）纳入的文献年限较早且为国外研究，考虑可能会影响结果对中国患者的适用性，因此需要增加更多的中文文献深入研究。

综上所述，FK506的治疗窗较窄[13]，一般血药浓度维持在5～20 g·L－1（免疫分析法），如果血药浓度过低会增加患者排异反应的发生，而血药浓度过高则会产生严重的毒副作用。采用多联药物治疗，既可以节省患者用药费用，又可以减少FK506的不良反应。根据本研究，我们发现FK506三联用药在术后3个月显著降低急性排斥反应的发生率，而肝移植术后患者使用免疫抑制剂的主要目的为降低患者的急性排斥反应发生率、提高移植肝/患者存活率以及降低不良反应事件的发生，因此对于肝移植术后患者，使用FK506三联用药优于二联用药；其中三联用药使用MMF发生不良反应事件少于AZA，可用MMF替代AZA作为三联用药方案。

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