熊晓琦 宋新宇 曾凡军

(三峡大学第一临床医学院 宜昌市中心人民医院呼吸内科，湖北 宜昌 443003)

在当前美国慢性病发病率和病死率中，慢性阻塞性肺病(COPD)居第四位，仅次于心脏病、肿瘤和脑血管病。根据世界银行和世界卫生组织估计，预计至2020年COPD在全球的负担将跃居所有疾病的第五位。尽管COPD在世界医学界逐渐受到重视，但是公众和公共健康及政府官员对其知之甚少或没有足够的重视〔1〕。钟南山院士等对我国7个地区(北京、上海、广东、辽宁、天津、重庆、陕西)40岁以上人群的抽样调查结果显示，COPD的总患病率为8.2%，COPD患病率存在性别、城乡和地区差异，男性高于女性(12.4%和5.1%)，COPD患病率随增龄而增加，农村COPD患病率高于城市(8.8%和7.8%)。COPD患者的生存质量和体重指数下降，而且分级越高，生存质量和体重指数下降越明显。感冒、冷空气或气候变化和吸烟是COPD患者急性症状发作的主要诱发因素。吸烟者的COPD患病率高于不吸烟者(13.2%和5.2%)〔2〕。

COPD是一种可以预防和可以治疗的疾病，具有某些显著的肺外效应可能与患者个体的严重程度有关。其肺部特点表现为气流受限不完全可逆。这种气流受限通常呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。

1 COPD与夜间低氧

关于COPD患者在睡眠中出现严重低氧血症最早在1962年被报道，但是第一次用多导睡眠图对这些病人进行监测研究却是在10年之后。在快速动眼期低氧血症程度最为严重。随后80～90年代的研究主要集中在日间具有轻度低氧血症(定义为PaO2＞60 mmHg)的COPD患者发生夜间低氧〔3〕及COPD与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)关系上〔4〕。2003年一项关于COPD与OSAHS在普通人群中发病率和COPD合并或不合并OSAHS出现睡眠中低氧的大型流行病学研究报告已发表〔5〕。具有重叠综合征的患者较单纯的OSAHS患者更易发生呼吸功能不全和肺动脉高压〔4〕。夜间低氧在这些患者中也较单纯的COPD和OSAHS更为严重〔5〕。

1.1 COPD患者睡眠相关低氧血症的主要特点 那些觉醒状态下具有低氧血症的COPD患者更易出现夜间低氧。已证实，COPD患者在睡眠中氧饱和度会明显下降就如同最大量运动时〔6〕。最严重的夜间低氧通常会出现在睡眠中的快速动眼期且通常持续超过15 min。而睡眠相关性低氧不总是出现在快速动眼期有时也会出现在非快速动眼期的Ⅰ、Ⅱ期，但低氧的程度没有快速动眼期那么严重且持续时间大多限于几分钟。

1.2 日间低氧血症与睡眠相关性低氧之间的关系 日间低氧血症的水平与睡眠相关性低氧的严重程度之间的关系已经很明确:清醒时低氧血症越重的患者其睡眠状态下低氧就越严重。健康人在睡眠中也会出现一定程度的氧分压下降特别是在快速动眼期，事实上仅有少数几个研究检测了睡眠期间健康人的氧分压:在非快速动眼期氧分压下降3～9 mmHg，而在快速动眼期则下降更低，但下降幅度通常小于10 mmHg。对于正常人如此幅度的氧分压下降对氧饱和度影响非常之小，因为其氧分压位于氧解离曲线的平台期。而相反的是对于初始氧分压为50～55 mmHg的COPD患者氧分压下降10 mmHg将会出现氧饱和度急剧下降。对于日间轻到中度低氧血症的患者夜间低氧最好的预测因素是日间氧分压〔7〕，但日间PaCO2也被认为是睡眠期间SaO2的独立预测因子:在那些仅有轻度低氧血症的COPD患者出现夜间持续性低氧与日间的高碳酸血症紧密相关。

1.3 睡眠相关性低氧血症的原因及机制 目前两个机制可以解释在睡眠期间出现的严重低氧血症:肺泡低通气和通气/灌注(V/Q)比例失调。①肺泡低通气。正常人睡眠状态下分钟通气量会较清醒时降低，与快速动眼期明显的低通气相比在非快速动眼期通气量下降相对较小且呈间断式的。关于肺泡低通气的机制目前已经明确，在非快速动眼期出现低通气主要是因为基础代谢率降低，通气驱动力下降以及上呼吸道阻力增加。在快速动眼期低通气的原因之一是通气驱动力较清醒时明显下降，表现为对低氧和高碳酸血症通气反应的降低，当然这也发生在非快速动眼期。原因之二是快速动眼期吸气肌群的张力降低，包括肋间肌和其他辅助呼吸肌，从而导致有助于通气的肋架下降，而该机制可能最为重要且对表现为过度通气的COPD患者影响最大，因为这些患者的扁平膈(快速动眼期主要的呼吸肌)是相对低效的，同样该机制可能解释为什么在COPD患者中呼吸肌相关变量(吸气时最大口腔压、吸气时经膈最大压力)与夜间平均氧饱和度明显相关〔8〕，吸气肌肌力越低夜间氧饱和度就越低。原因之三就是上呼吸道阻力增加但这不是主要因素，因为在快速动眼期上呼吸道阻力没有非快速动眼期高。②通气/灌注比例失调。夜间低氧的另外一个机制就是通气/灌注比例失调，COPD患者在睡眠期间出现严重的通气/灌注比例失调可能是因为功能残气量(FRC)降低，该情况通常会出现在正常人的快速动眼期，当然也可能出现在COPD患者中，FRC降低导致小气道闭塞从而在这些区域出现通气/灌注比例失调。同时睡眠时黏液纤毛清除功能降低也会导致通气/灌注比例失调。总之，肺泡低通气是发生睡眠相关性低氧血症的主要机制，至少在快速动眼期如此。

1.4 夜间低氧对心血管结构和功能的影响 当机体处于持续低氧状态时，心肌氧化磷酸化过程受到抑制，心肌代谢障碍，收缩能力降低，发生细胞损伤和凋亡;酸碱平衡失调、水电解质紊乱、交感及副交感神经张力改变等可引起窦房结及房室副交感神经张力增高，刺激颈动脉化学感受器，反射性引起窦房结、心房及心室兴奋性增加，引发心律失常。当血氧分压低于40 mmHg时，会出现心肌缺氧，使COPD患者夜间发生室性，室上性心律失常和各种严重的传导阻滞。夜间低氧血症的COPD患者，还可以出现心电图的QT间期延长。夜间低氧还可使肺动脉压升高，COPD患者在睡眠中存在不同程度的肺泡低通气，引起血氧下降发生肺血管收缩，进而引起夜间肺动脉压力升高，一些患者还会出现日间和持续的肺动脉高压。COPD患者夜间血流动力学的研究显示，夜间低氧发生时伴有肺动脉压的升高，特别是发生在快速动眼期重度和延时的低氧血症。而且血氧饱和度的减低与肺动脉增高有显著的相关性，多数患者夜间肺动脉压增高可以经夜间氧疗及处于醒觉状态后缓解。而目前认为低氧及高碳酸血症所引起的肺动脉收缩是COPD患者肺心病的病理学基础。

2 COPD与心律失常

COPD表现为持续的系统低水平炎症反应，且可由升高的C反应蛋白反映出来〔9〕，而系统炎症被认为和动脉硬化、缺血性心脏病和休克相关〔10〕。

目前关于COPD心律失常发病率的报道是有差异的，Sidney等〔11〕报道COPD患者中4.7%出现房颤，还有2.7%出现其他类型的心律失常，而美国的一项研究发现COPD患者心律失常的发病率高达14.2%〔12〕。加拿大一项对比研究发现，与没有COPD的患者相比，COPD患者发生心律失常的OR值为1.76(95%CI 1.64～1.89)，该研究没有排除既往有心血管事件发生的患者，但研究者对合并有心血管并发症的分析进行了校正〔13〕。另一项研究通过对COPD患者进行分级发现，随着COPD严重程度的不同发生心律失常的相对危险度范围从0.92(轻度 COPD)到 1.27(重度 COPD)〔14〕。COPD 患者发生心律失常的风险受疾病状态的影响，急性加重期经常会出现室上性心动过速，然而即便在COPD稳定期心律失常的发生率也是相当高的。多源性房性心动过速在COPD急性加重期经常被发现并描述〔15〕，这是一个非常重要的认识，因为伴有多源性房性心动过速的患者具有很高的死亡率。COPD发生心律失常的机制可能是多因素的，包括大量风险因素如:低氧、酸中毒和降低的 FEV1〔16〕。

2.1 肺功能与心律失常 虽然没有获得广泛关注，但较差的肺功能如同已经被认同的风险因素血胆固醇一样作为心血管疾病死亡率的强有力预测因子〔14〕。Danish在一个5年的随访研究中发现，随着肺功能的降低COPD患者房颤的风险是增加的〔16〕。同样有研究显示FEV1/FVC最低的1/5组发生室性心律失常的风险较最高的1/5组高83%〔17〕。即便在校正传统的心血管风险因素如:血浆总胆固醇、高血压、肥胖和吸烟之后，COPD患者发生心血管事件的风险仍然高出2～3倍。研究显示FEV1每下降10%心血管疾病死亡率上升约28%，在轻到中度COPD患者中非致死性心血管事件发生率约增加20%。在严重气道阻塞患者中(FEV1＜50%预计值)心血管疾病通常是首要的死亡原因〔18〕。

2.2 呼吸系统治疗与心律失常

2.2.1 β2受体激动剂 除了COPD与不良的心血管事件直接相关外，在COPD治疗中的β受体激动剂也受到广泛关注，因为它被认为可能增加心律失常和心肌梗死的风险〔19〕。而β2受体激动剂的运用与心血管并发症之间的关系一直具有争议。减轻支气管收缩的β受体激动剂有可能增加COPD患者发生心血管疾病并发症的风险，如:心律失常和猝死。然而最近一项关于2 853名患者的研究显示，长效β受体激动剂沙美特罗与安慰剂相比在长期治疗COPD过程中心血管副作用风险并没有明显增加，在沙美特罗组和安慰剂组，快速性心律失常的发生率均小于1%〔20〕。然而Salpeter等〔19〕最近出版了关于 β2受体激动剂在COPD中运用的18个随机研究的meta分析，该试验主要检测了长效β2受体激动剂的运用，吸入β2受体激动剂的受试者心动过速和低钾血症的发生率明显增高，而这有可能增加患者心血管疾病的死亡率。但该观点在很大程度上被TORCH(Towards a Revolution in COPD Health)研究否决了，该研究中超过6 000名COPD患者被随机分到沙美特罗组、氟替卡松组、沙美特罗和氟替卡松混合制剂组及安慰剂组〔21〕，总死亡率、心血管疾病死亡率和心血管相关不良事件在沙美特罗组与其他组别相比较均没有显著增多。因此β激动剂在COPD治疗中的运用是否会增加心律失常的风险还有待进一步探讨。

2.2.2 糖皮质激素 大剂量糖皮质激素(＞7.5 mg/d泼尼松)与房颤发生的相关性已有报道。那些在先前1个月接受了糖皮质激素处方的患者新发房颤的风险性明显增高〔22〕。值得一提的是，并没有发现吸入糖皮质激素增加心律失常的风险〔23〕。发生心律失常的病因与全身运用糖皮质激素的关系还不是很明确，但有些机制是可能的如:包括局部钾外流、糖皮质激素所致的高血压、血管舒张和可能的过敏反应〔24〕。

2.2.3 茶碱类 茶碱可能诱发不规则心动过速，即使血浆中药物浓度并没有升高。例如，短期运用茶碱和心律失常的增加特别是房颤的增加相关〔23〕。除此之外，COPD患者可能需要大环内酯类和喹诺酮类药物治疗，而此类药物被认为易导致心血管副作用如:心律失常〔25〕。

2.3 夜间低氧与心律失常 关于室性心律失常的发生与夜间低氧血症和睡眠时相的关系国外进行了一些研究，但这些研究均存在一定局限性。COPD患者在睡眠期间发生室上性早搏和室性收缩的频率明显增加，高峰期多在3～5 am。COPD患者夜间室性异位搏动的发生频率高于日间，可能与夜间低氧血症有关，但没有同步记录SaO2和睡眠时相，而且夜间不等于睡眠期间。夜间SaO2＜80%的患者发生室性收缩的频率特别高，但是室性收缩与SaO2之间没有发现明显的相关性。因此目前对于睡眠期间的低氧血症与心律失常的发生是否有明显相关性，目前尚无一致意见。COPD患者心律失常的发生可能与多种因素的作用有关，如Stevenson等〔26〕研究数据表明高碳酸血症而不是低氧会对心房电生理造成影响或诱发心房纤颤。COPD虽然通常会有低氧和高碳酸血症，但同时要认识到升高的肾上腺素活动对心房电生理具有广泛而复杂的影响〔27〕。

虽然关于研究COPD与心血管事件的文献越来越多，但是仍然有很多问题不是很清楚:①这些文献都存在不足，评价COPD作为潜在影响心血管事件的患者中先前多存在心脏基础疾病。②是否COPD增强了吸烟对心血管系统的负面影响，抑或是在由吸烟所致的心脏疾病中起了主导作用，这些仍然不是很清楚〔18〕。因此COPD患者心律失常的发生与呼吸系统治疗药物是否相关，与夜间低氧血症及睡眠时相的关系在今后研究中需进一步进行探讨，从而为减少COPD患者心血管事件的发生及治疗方案的制定提供依据。

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