陈 涛 赵 松 李向楠 张春敭 朱登彦

(郑州大学第一附属医院胸外科，河南 郑州 450052)

非小细胞肺癌(NSCLC)治疗主要根据肺癌的临床分期进行，对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa期患者主要以手术为主，Ⅲa期行手术治疗的患者5年生存率约为15%～30%，术后肿瘤复发或转移的发生率约为39% ～67%，转移部位多为脑、骨、肝脏等部位。肿瘤的生物治疗可明显增强患者的抗肿瘤能力，清除残留肿瘤细胞，防止肿瘤的复发、转移，提高患者生活质量，延长生存时间。目前，生物细胞治疗已成为继手术、放疗、化疗后的第四种治疗模式，被誉为肿瘤治疗的“绿色”疗法。本文分析生物治疗联合化疗预防肿瘤复发或转移的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年5月至2010年3月郑州大学第一附属医院手术治疗的Ⅲa期NSCLC患者84例，年龄60～70〔平均(64±3.6)〕岁;男56例，女28例;病理类型:鳞癌52例，腺癌32例，均经术后病理确诊;术前检查均未发现转移且适合手术治疗;术后根据正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查有无肿瘤复发或转移。把上述患者随机均分为治疗组及对照组，两组一般资料情况对比无显著性差异。

1.2 治疗方法 手术顺利切除肿块，在采取常规药物对症治疗的基础上，对照组:术后1个月后予以“奥沙利铂(每次予130 mg/m2，加至5%葡萄糖注射液500 ml中)+多西他赛(每次予100 mg/m2，加至0.9%氯化钠注射液500 ml中)”方案化疗，为防止化疗过程中肝损伤，可予以保肝药物同时应用，为预防对多西他赛过敏可在用药前予以地塞米松5 mg静推，治疗方案每月一次，持续4个月;治疗组:术中提取肿瘤组织，于20 d后把经体外诱导、活化、增殖后的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)生物细胞回输体内，1个月后在化疗前抽取外周血，而后予以同对照组相同的化疗方案，化疗结束后2 w回输由外周血培养出的细胞因子诱导的肿瘤杀伤细胞(CIK)，回输前可予以抗过敏药物预防过敏，治疗方案每月一次，持续4个月。

化疗前及化疗1 w后检查血、肝肾功能、肿瘤标志物、心电图，手术结束1年后复查PET-CT了解肿瘤有无复发或转移。

1.3 疗效分析 PET-CT一次完成全身三维成像，能对PET发现的异常浓聚区进行准确定位，并结合CT的形态学改变综合分析，是评估远处转移最有效的方法。因此，通过复查PET-CT可以了解有无肿瘤复发或转移，评价两种治疗方案的效果。

1.4 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件进行分析，采用χ2检验和t检验。

2 结果

通过复查 PET-CT，治疗组42例中，发生脑转移0例(0%)，骨转移2例(4.76%)，肝脏转移1例(2.38%)，经治疗后肿瘤复发或转移率为7.14%;对照组42例中，发生脑转移2例(4.76%)，骨转移5例(11.90%)，肝脏转移4例(9.52%)，经治疗后肿瘤复发或转移率为26.19%。治疗组发生肿瘤复发或转移率明显低于对照组，差异有显著性(P＜0.05)。

3 讨论

生物治疗是以分子生物学等前沿科学为基础，针对人白细胞分化抗原(CD)分子、信号传导、基因转导、血管等靶位设计单抗、小分子药物、病毒或细胞等增强机体免疫力，抑制或消除肿瘤的一种治疗手段，该疗法能系统杀灭肿瘤细胞，有效解决其转移和扩散，克服了手术、放化疗三大传统治疗方式“不彻底、易转移、副作用大”等弊端，是国际公认的有希望完全消灭肿瘤细胞的第四大新技术疗法。化学治疗一般为细胞毒药物，靶向性不高，在杀伤肿瘤同时，也损害患者造血和器官功能，且易产生耐药而失败。因此化疗常需要与其他疗法结合，以提高疗效，减轻毒副反应。生物化疗是一种把生物治疗和化疗联合应用于肿瘤的全新治疗模式，根据肿瘤的病理、分期、发生部位和发展趋势结合患者的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得较好的疗效。过继性免疫治疗和化疗药物协同抗肿瘤作用的机制是复杂的，既有直接作用，又有间接作用。化疗药物的作用:(1)直接作用于肿瘤瘤体，杀伤肿瘤细胞，减轻肿瘤负荷，使过继性免疫治疗对较大的肿瘤发挥更有效的抗肿瘤作用;(2)作用于机体内的Ts细胞和免疫抑制因子，有利于过继性免疫治疗在机体内环境中介导抗肿瘤作用。过继性免疫治疗的作用:(1)CIK、细胞因子等可以直接作用于肿瘤瘤体，杀伤肿瘤细胞，减轻肿瘤负荷，与化疗药物协同作用有利于免疫功能的恢复;(2)过继性输注体外激活的CIK，可以解除体外对肿瘤抗原的免疫耐受状态，改善和加强机体免疫监视和免疫排斥功能〔1〕。

CIK是目前已知杀伤活性较强的肿瘤生物治疗效应细胞，其杀伤效率为淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)的73倍〔2，3〕，它是外周血或脐血单个核细胞由干扰素-γ(IFN-γ)、CD3-Ab、白细胞介素(IL-1)、IL-2等在体外诱导的以CD3+CD56+T细胞为主的异质性细胞群，能在体外扩增，是一种新型、高效、广谱的免疫细胞〔4〕。CIK兼有T细胞的杀瘤活性和自然杀伤(NK)细胞无主要组织相容性复合物限制性的优点，CIK对自体及异体癌细胞均有杀灭作用，对耐药的残留癌细胞也有效，而且能在体内直接或间接调节宿主免疫功能。研究表明，CIK细胞过继性免疫疗法能提高肿瘤患者T细胞免疫功能，有利于对肿瘤转移和复发的控制，这对于肿瘤患者及其低下的免疫功能具有重要意义〔5〕，因而也有研究提示化疗序贯CIK细胞回输治疗能明显提高抗肿瘤疗效〔6，7〕。

肺癌是所有恶性肿瘤病死率中增长最快，危害最大的恶性肿瘤之一。由于就诊时多为晚期，即使经手术、化疗和放疗后患者的生存质量仍难以改变，且预后极差，5年生存率小于15%。近年来，肿瘤生物疗法作为辅助疗法，可消除患者体内残存的肿瘤细胞，针对肺癌发病机制的基因治疗，有望改善患者的生存质量和预后，为肺癌的临床治疗开辟了新途径。而且，化疗一方面通过删除抑制性T淋巴细胞可提高CIK杀瘤效果，另一方面可以提高肿瘤细胞对生物治疗的敏感性，两者有协同作用，可是治疗达到最佳疗效〔8〕。本文结果表明生物疗法联合化疗方案可以有效杀死体内残存的肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长及扩散，可以提高晚期肺癌患者的生存率，为临床上晚期NSCLC患者的治疗提供了新的方案。但是，生物疗法联合化疗毕竟是近年来新提出的治疗方案，还有不少缺点，如患者花费增加、长期生存率研究较少等。因此，在以后的临床工作中，可以为晚期肺癌患者建立随诊资料，以利用长期生存率评估生物疗法联合化疗方案的治疗效果，为晚期肺癌患者提供更好的治疗方案。

1 贾素文，孙文洲，李晓丽，等，恶性肿瘤的区域性联合生物治疗的疗效观察〔J〕.实用肿瘤学杂志，2001;15(3):210-1.

2 Nagaraj S，Ziske C，Schmidt-Wolf IG.Human cytokine-induced killer cells have enhanced in vitro cytolytic activity via non-viral interleukin-2 gene transfer〔J〕.Genet Vaccines Ther，2004;2(1):12.

3 Kornacker M，Moldenhauar G，Herbst M，et al.Cytokine-induced killer cells against autologous CLL:direct cytotoxic effects and induction of immune accessory molecules by interferon-gamma〔J〕.Int J Cancer，2006;119(6):1377-82.

4 Cao XT.Dendritic cells and immunotherapy of liver cancer〔J〕.Zhong hua Gan Zang Bing Za Zhi，2003;11(3):133.

5 Zoll B，Lefteroba P，Eert O，et al.Modulation of cell surface markers on NK-like T lymphocytes by using IL-2，IL-7 or IL-12 in vitro stimulation〔J〕.Cyokine，2000;12(9):1385-90.

6 Wei XC，Zhai XH，Han XR，et al.Biological activity of DC-CIK cells and its effect against leukemia cells in itro〔J〕.Zhongguo Shi Yan Xue Yi Xue Za Zhi，2008;16(5):1150-3.

7 Motzer RJ，Russo P.Systemic therapy for renal cell carcinoma〔J〕.J Urol，2000;163(2):408-17.

8 袁香庆，崔传亮，斯 璐，等.化疗联合CIK细胞回输治疗转移性肾细胞癌Ⅱ期临床研究〔J〕.肿瘤学杂志，2008;14(5):362-5.