申 浩，谢雁鸣

(中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700)

强骨胶囊具有补肾、强骨、止痛之功，主要用于肾阳虚所致的骨痿，症见骨脆性易折、腰背关节或四肢关节疼痛、畏寒肢冷或抽筋、下肢无力、夜尿频多;原发性骨质疏松症、骨量减少见上述证候者。世界卫生组织(WHO)西太区《原发性骨质疏松症中医临床实践指南》将强骨胶囊列为治疗原发性骨质疏松症(Primary Osteoporosis，POP)的代表性中成药，推荐强度为A，证据级别为Ia类［1］。骨碎补总黄酮由水龙骨科多年生蕨类植物槲蕨的根茎提取而来，是强骨胶囊发挥疗效的物质基础。本文通过检索中国学术期刊全文数据库(CNKI)，检索时间截止至2012年6月9日，检索式为关键词检索“强骨胶囊或骨碎补总黄酮”，检索得到203条题录。将题录导入到 NoteExpress文献管理软件中，形成文献目录。根据题目和摘要，对文献进行筛查、分类，排除不相关文献，筛选出“强骨胶囊或骨碎补总黄酮”基础研究文章55篇，并获取全文。55篇文章中强骨胶囊(骨碎补总黄酮)治疗POP作用机理研究文献37篇，药理作用研究文献12篇，毒理研究文献3篇，综述3篇。本文从作用机理、药理作用、毒理三方面对强骨胶囊治疗原发性骨质疏松症文献进行分类归纳和总结，现综述如下。

1 治疗原发性骨质疏松症作用机理研究

1.1 强骨胶囊可调节骨代谢过程中的细胞因子，抑制骨吸收

肿瘤坏死因子α(TNF-α)是最强的骨吸收促进剂，可抑制骨的形成。TNF-α通过作用于成骨细胞间接激活成熟的破骨细胞，抑制破骨细胞的凋亡;同时还可通过直接刺激前破骨细胞的增殖，增强基质细胞中前破骨源性细胞的活性来促进破骨细胞的形成。白细胞介素6(IL-6)主要作用于破骨细胞的早期阶段，刺激早期破骨细胞前体分裂增殖。白细胞介素4(IL-4)是骨吸收抑制剂，可抑制破骨细胞及其前体的形成。谢雁鸣［2］等通过去卵巢大鼠骨质疏松模型，研究骨碎补总黄酮对骨密度和血清IL-6、IL-4、TNFα水平的影响，证实骨碎补总黄酮能明显提高去卵巢大鼠的骨密度，并对血清 IL-6、TNFα水平有抑制作用，对 IL-4分泌有促进作用。蔡清水等［3］通过研究骨碎补总黄酮对受骨水泥微粒刺激的巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6水平的影响，发现骨碎补总黄酮能明显抑制巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6。

1.2 强骨胶囊可促进成骨细胞的增殖、分化，提高成骨细胞活性

成骨细胞是骨质形成的物质基础，只有其不断地分裂增殖，才可以产生丰富的胶原基质，从而通过矿化作用形成更多骨质。通过刺激成骨细胞增殖而促进骨组织形成是治疗骨质疏松症的主要方法之一。通过比较和观察骨碎补总黄酮等对成骨细胞体外培养作用的影响［4～7］，认为骨碎补总黄酮不仅能促进成骨细胞增殖、分化，还能抑制成骨细胞凋亡，进而发挥其抗骨质疏松活性作用。段冠清等［8］通过观察骨碎补总黄酮含药血清对大鼠成骨细胞AR mRNA表达的影响，认为骨碎补总黄酮含药血清能促进大鼠成骨细胞AR mRNA的表达，进而抑制骨吸收和促进骨生成，最终达到治疗因激素水平下降所致骨质疏松症的目的。

1.3 强骨胶囊可调节激素水平，改善机体紊乱状态

绝经后骨质疏松症是原发性骨质疏松症的重要方面，绝经所致的雌激素缺乏与骨质疏松的关系密切［9］。雌激素不仅能直接作用于成骨细胞受体，提高成骨细胞活性而且还能抑制破骨细胞的骨吸收，对骨重建的动态平衡起重要调节作用。骨碎补总黄酮能升高实验动物雌二醇、睾酮、促卵泡激素水平，提示可能有性激素、促性腺素样作用［10］。刘天舒等［11］通过观察骨碎补总黄酮对去卵巢大鼠骨组织Cbfa1 mRNA表达的影响。实验结果表明，骨碎补总黄酮能上调因雌激素减少导致大鼠Cbfa1 mRNA表达水平的降低，促使骨髓间质干细胞向成骨细胞分化。

骨钙素能维持骨的正常矿化速率，抑制异常的羟磷灰石结晶的形成，是反应机体骨代谢变化的灵敏、可靠的指标［12］。张迪华等［13］通过研究骨碎补总黄酮对卵巢切除的雌性大鼠血清骨钙素和骨形态蛋白-2在骨组织中表达的影响，认为骨碎补总黄酮能促进去卵巢切除大鼠的骨形态蛋白-2和血清骨钙素表达，进而维持骨的正常钙化。

1.4 强骨胶囊可影响骨组织形态计量学参数，改善骨三维结构

形态计量学是一种骨组织定量研究方法，它将骨组织切片中二维图像展示的骨组织形态学转化为数量资料，可以从组织和细胞水平了解骨结构的变化，在疾病的发生机制研究、药物疗效的评价中都有着广泛的应用价值［14］，是评价骨转换与骨结构的有效研究方法。陈海啸等［15］通过观察骨碎补总黄酮对去卵巢大鼠腰椎松质骨骨形态计量学参数的影响，发现骨碎补总黄酮能通过增加骨量、改善骨三维结构，从而增强骨强度。谢雁鸣等［16］以卵巢切除雌性大鼠为模型，观察骨碎补总黄酮对骨质疏松模型大鼠的骨组织形态计量学的影响。结果显示，给去卵巢大鼠灌服骨碎补总黄酮6个月后，小剂量、中剂量的骨碎补总黄酮能使代表骨量主要标志的胫骨TBV%明显增高，代表骨吸收参数的TRS%明显降低。表明骨碎补总黄酮可通过对骨组织形态计量学参数产生影响，进而发挥其对骨质疏松症的防治作用。

1.5 强骨胶囊可改善生物力学指标，增强骨矿化，促进骨形成

骨生物力学是研究骨组织在外界作用下的力学特征和骨在受力后的生物学效应，是评定骨质量和抗骨丢失疗效的最佳方法。朱慧锋［17］等通过评价骨碎补总黄酮对去卵巢大鼠骨生物力学的影响，认为高剂量骨碎补总黄酮可提高腰椎及股骨的力学强度，使腰椎和股骨的生物力学性能得到明显的改善和恢复。

钙是构成骨矿物质的重要成分，在骨质疏松症的危险因素中，钙的摄入不足是重要的起枢纽作用的因素，部分危险因素只是在钙摄入不足的前提下才会影响骨量［18］。谢雁鸣等［19］通过比较不同剂量的强骨胶囊对维甲酸所致大鼠骨质疏松症模型的影响，发现强骨胶囊在增加骨组织的承载力，提高骨骼抵抗外力冲击的能力、改善生物力学指标的同时，亦可增强骨对钙的吸收，促进骨矿盐的形成。

2 治疗原发性骨质疏松症药理作用研究

2.1 强骨胶囊能提高骨密度

骨密度是目前诊断骨质疏松、预测骨质疏松性骨折分风险、监测自然病程以及评价药物干预疗效的最佳定量指标［20］。谢雁鸣等［10，19］通过强骨胶囊对去势大鼠骨质疏松症的模型及维甲酸所致大鼠骨质疏松症模型的实验研究表明，强骨胶囊具有性激素及促性腺激素样作用，能增加骨质疏松症模型大鼠的骨密度。刘剑刚等［21］通过比较大鼠“血瘀”模型和大鼠实验性骨质疏松症模型，观察骨碎补总黄酮对大鼠骨密度的影响，证明了骨碎补总黄酮在具有抑制血小板聚集、促进微循环的血流功能的同时，还具有升高大鼠的骨密度和提高血钙含量的作用。

2.2 强骨胶囊具有抗炎、镇痛作用

疼痛是骨质疏松症患者最主要的临床症状。据统计，骨质疏松患者中约67%左右为局限性腰背疼痛，约9%为腰背痛伴四肢放射痛，10%为腰背痛伴带状痛，4%为腰背痛伴麻木感，10%不仅腰背痛且伴有四肢麻木感和屈伸腰背时出现肋间神经痛和无力感［22］。刘剑刚等［23］通过实验研究发现，骨碎补总黄酮能拮抗二甲苯诱发的小鼠耳廓水肿及腹腔毛细血管通透性的增高，并能抑制蛋清所致大鼠足跖肿胀及慢性肉芽肿的形成，提示其对组织胺、5-羟色胺引起的炎症水肿有抑制作用。同时骨碎补总黄酮还能明显抑制实验性大鼠骨质疏松症骨密度的下降，同时对化学刺激引起的拟痛反应(扭体法)和对热传导引起的拟痛反应(热板法)有镇痛作用，并呈现良好的量效相关性［24］。

2.3 强骨胶囊能有效促进骨折愈合

骨折是骨质疏松症最严重的并发症，也是患者最为关心的疾病终点结局。张双明等［25］研究强骨胶囊促进大鼠失神经支配骨折愈合的作用机理，结果表明强骨胶囊能够改善神经元修复过程中的微环境，促进骨痂生成和生长质量，促进失神经支配骨折的愈合速度，而发挥其促进骨折愈合的目的。田永利等［26］通过比较6种补肾中药对骨愈合及活血化瘀作用的影响，发现6种黄酮均为补肾中药有效成分，对骨愈合均有不同程度的促进作用，其中以骨碎补总黄酮对骨愈合作用最广泛。

3 强骨胶囊毒理研究

药物的毒理研究是保证药物安全性评价的重要一环，是中药新药开发研究中以实验数据客观反映其安全性的科学方法，其主要目的在于指导药物合成和临床合理用药，降低药物的毒副作用。骨碎补总黄酮急性毒性实验［27］及长期的毒性试验［28，29］结果显示，骨碎补总黄酮在远高于成人临床用量的情况下，给试验动物用药均未见明显毒副反应，证实强骨胶囊应用于临床是安全的。

4 小结

综上所述，现代基础研究从细胞因子水平、细胞水平、激素水平、生物力学、骨组织形态计量学等5方面证实，强骨胶囊可促进成骨细胞的增殖、分化，提高成骨细胞活性;促进血钙在骨内的沉积，增强骨矿化，促进骨形成;调节骨代谢过程中的细胞因子，抑制骨吸收;通过调节雌激素水平，改善骨调节激素的紊乱状态，延缓骨量流失，从而达到改善骨三维结构、增强骨矿化、促进骨形成的目的。在药理学研究方面，强骨胶囊能够提高骨密度，具有抗炎、镇痛和促进骨折愈合的作用，对骨质疏松主要症状和重要并发症均有较好的治疗作用。毒理研究结果表明，强骨胶囊在应用人体方面具有较高的安全系数。

强骨胶囊治疗原发性骨质疏松症作用机理清楚，药理作用明显，安全性较好，对原发性骨质疏松症的预防和治疗都具有较好的临床疗效。笔者在对强骨胶囊基础研究的文献检索过程中还发现，除强骨胶囊治疗原发性骨质疏松症的基础研究外，亦存在针对颈椎病［30］、膝关节炎［31，32］的基础研究，且存在相关的临床研究报道，对开展强骨胶囊上市后扩大适应症的临床再评价研究具有一定的启示作用，有待今后深入研究。

［1］XIE YM，YUWEN Y，DONG FH，etal. ClinicalPractice Guideline of Traditional Medicine for Primary Osteoporosis［J］Chinese Journal of Integrative Medicine，2011，17(1):52-63.

［2］谢雁鸣，许勇钢，赵晋宁，等.骨碎补总黄酮对去卵巢大鼠骨密度和细胞因子 IL-6、IL-4、TNFα水平的影响［J］.中国中医基础医学杂志，2004，10(1):34-37.

［3］蔡春水，肖平，张毅，等.骨碎补总黄酮对巨噬细胞分泌细胞因子 TNF-α、IL-6水平的影响［J］.中国矫形外科杂志，2006，14(15):1185-1187.

［4］谢雁鸣，秦林林，邓文龙，等.骨碎补总黄酮对成骨细胞体外培养作用的机制研究［J］.中华中医药杂志，2005，20(3):161-162.

［5］谢雁鸣，秦林林，于向东，等.6种黄酮对成骨细胞体外培养作用的比较研究［J］.中国中医基础医学杂志，2005，11(9):664-667.

［6］谢雁鸣，秦林林，于向东，等.骨碎补、淫羊藿、菟丝子总黄酮对成骨细胞体外培养影响的比较研究［J］.中国中医药信息杂志，2005，12( 7):22-24.

［7］张军，李浩鹏，杨平林，等.骨碎补总黄酮含药血清对成骨细胞增殖、分化、周期及凋亡的影响［J］.中药材，2009，32(7):1090-1093.

［8］段冠清，蔡莹，沈慧，等.骨碎补总黄酮含药血清对大鼠成骨细胞AR mRNA表达的影响［J］.中医药导报，2010，16(2):61-64.

［9］刘忠厚.骨质疏松学［M］.北京:科学出版社，1998:251.

［10］谢雁鸣，赵晋宁，丁会，等.强骨胶囊抗去势大鼠骨质疏松症的实验研究［J］.中国中医药科技，2000，7(3):151-152.

［11］刘天舒，李章华，陈友浩，等.骨碎补总黄酮对去卵巢大鼠骨组织Cbfa1mRNA表达的影响［J］.中国骨质疏松杂志，2011，17(5):411-415.

［12］郑晓辉，方秀斌.骨钙素的基础与应用研究进展［J］.解剖科学进展，1999(5):327-329.

［13］张迪华，曹大宁，刘振东，等.骨碎补总黄酮对去卵巢大鼠骨组织骨形态蛋白-2和血清骨钙素表达的影响［J］.现代生物医学进展，2008，5(9):1634-1636.

［14］Weinsten R.Clinical use of bone biopsy In:Marcus R，Feldman D，Nelson D，Rosen CJ.(eds)Osteoporosis.3rdedition［M］.Academic Press.2008:448-465.

［15］陈海啸，梁军波，伍海昭.骨碎补总黄酮对去卵巢大鼠腰椎松质骨骨形态计量学参数的影响［J］.中医正骨，2011，23(4):18-20.

［16］谢雁鸣，鞠大宏，赵晋宁.骨碎补总黄酮对去卵巢大鼠骨密度和骨组织形态计量学影响［J］.中国中药杂志，2004，29(4):59-62.

［17］朱慧锋，程金海，王珠美，等.去卵巢大鼠干预后骨生物力学研究［J］.中医正骨，2009，21(8):5-7.

［18］刘忠厚.骨质疏松学［M］.北京:科学出版社，1998:59.

［19］谢雁鸣，赵宁晋，张文军，等.强骨胶囊抗维甲酸所致大鼠骨质疏松症的实验研究［J］.中药新药与临床药理，1998，9(4):25-28.

［20］中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.临床诊疗指南:骨质疏松和骨矿盐疾病分册［M］.北京:人民卫生出版社，2006.

［21］刘剑刚，谢雁鸣，等.骨碎补总黄酮的活血化瘀作用及对实验性微循环障碍和骨质疏松症的影响［J］.中国骨质疏松杂志，2006，12(1):46-49.

［22］刘忠厚.骨质疏松学［M］.北京:科学出版社，1998:162.

［23］刘剑刚，谢雁鸣，邓文龙，等.骨碎补总黄酮抗炎作用的实验研究［J］.中国天然药物，2004，7(4):42-44.

［24］刘剑刚，谢雁鸣，赵晋宁，等.骨碎补总黄酮胶囊对实验性骨质疏松症和镇痛作用的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2004，10(5):31-34.

［25］张双明.大鼠失神经支配骨折修复的实验研究［D］.湖北中医学院，2008.

［26］田永利，许志宇，葛林，等.6种补肾中药对骨愈合及活血化瘀作用的比较研究［J］.河北中医，2009，31(9):1376-1378.

［27］赵晋宁，谢雁鸣，张文军，等.骨碎补总黄酮急性毒性实验［J］.医药导报，2005，24(1):12-14.

［28］赵晋宁，谢雁鸣，邓文龙，等.骨碎补总黄酮的大鼠长期毒性试验［J］.卫生毒理学杂志，2004，18(S1):301-302.

［29］谢雁鸣，赵晋宁，李映欧，等.强骨胶囊对 Beagle犬的长期毒性试验［J］.中药药理与临床，1999，15(5):29-31.

［30］杨豪，程少丹，郑福增.强骨胶囊防治颈椎病的实验研究［J］中华实用中医医杂志，2005，18(1):103-104.

［31］戈兵，郭开今，陈宏亮.骨碎补总黄酮对实验性兔膝骨性关节炎软骨及滑膜的影响［J］.徐州医学院学报，2008，28(12):835-837.

［32］李贺，王宸，陈昌红，等.骨碎补总黄酮治疗兔膝骨关节炎的实验研究［J］.现代医学，2010，38(3):208-211.