王允芬 宋 勇

一、HER 家族

酪氨酸激酶受体EGFR家族，也被称为人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor，HER)或者 ErbB 家族，它由 HER1/ErbB1 即 EGFR，HER2/ErbB2，HER3/ErbB3，HER4/ErbB4组成。EGFR是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，其结构分为:胞外配体结合区，跨膜结构域和具有酪氨酸激酶活性的胞内区域。当配体(EGF、TGF-α等)与受体胞外结合后EGFR被活化，EGFR单体之间或EGFR与ErbB家族其他成员之间形成同源或异源二聚体。随后，EGFR胞内的酪氨酸激酶区域被激活，发生酪氨酸的自身磷酸化，从而引起下游信号通路如PI3K/AKt和Ras/Raf/MAP激酶通路等的活化［7］。这些与癌细胞存活和生存有关的信号转导通路的活化，最终会导致癌细胞异常增生和转移。

EGFR在激酶部分包含了激活突变位点(外显子18－21)，这些突变位点最初对吉非替尼治疗有明显的反应。EGFR包含了19外显子的缺失突变(del19)和21外显子的替换突变(L858R)，或者一些像G719S、L861Q等不常见的突变。这些突变能够在缺乏配体的状态下增强激酶的结构活性，进而能够打破激酶激活和非激活的平衡状态，使平衡向激活状态倾斜［8］。激活突变作用于酪氨酸激酶受体(TKIs)类似于超敏反应，因为它只是降低了ATP与EGFR的结合亲和力，进而增强了阻滞剂的竞争结合力，所以其作用不能被单克隆抗体阻断。

在HER家族信号转导的过程中，受体二聚体化是重要的一步。胞内的酪氨酸残基的磷酸转移导致调节细胞进程如细胞增殖等的下游信号的活化。对HER家族信号反应的持续时间取决于特定的HER二聚体的形态［9］。例如，异源二聚体受体相对于同源二聚体来说对细胞有丝分裂和转化有更强的作用。……