吴冠楠 宋 勇

Rho蛋白在细胞内起到分子开关的作用，Rho/ROCK信号通路在细胞的粘附、变形、迁移、增殖、凋亡等多种行为方面起到重要调控作用。Rho蛋白的异常表达或激活被发现与肺癌细胞生物学特征和患者预后等有显著相关性，并可能成为潜在治疗靶点。现就Rho/ROCK信号通路在肺癌中的作用及其潜在治疗作用做一综述。

一、Rho相关信号通路

1．Rho蛋白与Rho激酶和mDia1:Rho蛋白或Rho GTP酶(Rho GTPase)是Ras超家族的组成之一，为小分子量(相对分子量20×103～30×103)GTP结合蛋白，目前已从哺乳动物中分离出20种Rho蛋白家族成员，分别为 Rho(RhoA、RhoB 和 RhoC)、Rac(Rac1、Rac2、Rac3和 RhoG)、Cdc42(Cdc42Hs、G25K 和 TC10)、Rnd(RhoE/Rnd3、Rnd1/Rho6 和 Rnd2/Rho7)、RhoD(RhoD 和 Rif)、RhoH/TTF、Wrch(Wrch-1和 Wrch-2)和 RhoBTB(RhoBTB1 和 RhoBTB2)亚型，其中以 Rho、Rac、Cdc42研究较为集中［1］。Rho蛋白在细胞内以两种状态存在，即与GTP结合状态(活化型)和与GDP结合状态(失活型)。与GTP结合的Rho蛋白主要定位于细胞膜，具有磷酸酶活性，并可以和效应分子相互作用，从而启动下游信号通路;与GDP结合的Rho蛋白主要定位于细胞质，为失活状态。调节Rho蛋白失活与活化状态转换的分子主要有以下两类:鸟苷酸转换因子(guanosine nucleotide exchange factors，GEFs)、GTP 酶激活蛋白(GTPase activating proteins，GAPs)。GEFs经一系列信号转导被激活后，催化Rho．GDP转化为Rho．GTP，从而使Rho蛋白被激活;GAPs则参与激活Rho．GTP本身的GTP酶活性，导致Rho．GTP水解为 Rho．GDP，从而使 Rho蛋白失活［2］。GEFs和GAPs具有相对特异性，如NET1的底物仅为RhoA，而GEF-H1的底物则包括RhoA、RhoB和RhoC，FilGAP的底物仅为Rac1，而p190-RhoGAP的底物则包括RhoA、RhoB和RhoC［3］。此外鸟苷酸游离抑制因子(guanosine nucleotide dissociation inhibitor，GDIs)也参与细胞内Rho蛋白活性的调节，GDIs可以和细胞内处于失活状态的Rho蛋白结合，增加Rho蛋白的稳定性［4］。

Rho激酶(Rho associated kinases，ROCKs)是Rho蛋白的主要效应分子，可被磷酸化而激活，它为一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，相……