梁玉华，冯文化

(中国医学科学院 北京协和医科大学 药物研究所，北京 100050 )

Telavancin{Nvan-2-(癸基氨基)乙基-29-[(N-膦酰基甲基)氨甲基]万古霉素(1)}是美国Theravance公司研发的新型脂糖肽抗生素。其注射剂于2009年被美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂皮肤感染和皮肤结构感染,以及金黄色葡萄球菌引起的感染(包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)[1]。

在1的合成中，文献[2]方法以N-癸基氨基乙醇为原料，经Fmoc-Cl保护、Swerm氧化制得关键中间体N-(9-芴基甲氧羰基)-癸基氨基乙醛(8)。该方法存在DMSO沸点高难蒸除，需活化剂草酰氯，产生副产物甲基硫代亚甲基醚、卤代酮、二甲基硫醚等，操作繁琐,后处理麻烦，不易纯化，不宜工业化等缺陷。

本文在文献[2]方法的基础上对8的合成工艺进行改进：癸醛(5)和氨基乙醛缩二甲醇缩合生成席夫碱，再经氰基硼氢化钠还原、Fmoc-Cl保护、酸水解制得8。再参照文献[2，3]方法将8与万古霉素盐酸盐(9, Chart 1)反应生成席夫碱,经氰基硼氰化钠还原、脱Fmoc保护制得Nvan-2-(癸基氨基)乙基万古霉素(10)；10与氨甲基膦酸(4)进行曼尼希反应合成了目标化合物1(Scheme 1)。

合成8的改进路线具有提纯简单，后处理方便，三步收率(82.8%)较高等优点；在1的合成中，通过改变10与4的投料比，减少了副产物的生成，使单步(10→1)收率从27%[3]提高至48.7%，从而

Scheme 1

Chart 1

提高了1的总收率；对4的合成做了研究，通过乙酰胺(2)，多聚甲醛及三氯化磷在冰醋酸中回流反应生成乙酰胺甲基膦酸(3)； 3再经浓盐酸水解制得4，两步收率49.4%[4]。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

TRYT-3型熔点仪；Varain Mercury-600和Varain Mercury-400型……