苗华明，张林山，吴 疆，楼袁媛，邵 华，王建武，赵桂龙

(1.山东大学 化学与化工学院，山东 济南 250100； 2.青岛科技大学 化学与分子工程学院，山东 青岛 266042；3.天津药物研究院 a.药物设计与发现天津市重点实验室； b.知识产权办公室，天津 300193)

血小板能够被一系列的激活剂激活，例如凝血酶，ADP，血栓素A2，胶原，5-羟色胺和肾上腺素等。但是在这些激活剂中，凝血酶是最强的血小板聚集激活剂。凝血酶激活血小板聚集是通过凝血酶蛋白水解细胞表面的特定受体来实现的，这些受体被称为蛋白酶激活受体(PAR)或凝血酶受体。PAR有多个亚型，其中PAR-1是这些亚型中最主要的受体。PAR-1拮抗剂能阻断凝血酶激活血小板，从而抑制血小板聚集和血栓形成，是一类有前景的治疗动脉血栓性疾病的药物[1，2]。

1-(3-叔丁基-5-吗啉-4-甲氧基苯基)-2-(5,6-二乙氧基-7-氟-1-亚胺二氢异吲哚)乙酮氢溴酸盐(E5555)是日本卫材株式会社发现的一个强PAR-1拮抗剂[3]，现在处于Ⅱ期临床阶段，具有良好的开发前景。我们在研究新型的PAR-1拮抗剂时，以E5555作为阳性对照品，对其进行了全合成[3，4]。

Scheme1

以3-氟邻苯二酚(1)和邻叔丁基苯酚(9)为原料，经14步反应合成了E5555(Scheme 1)，总产率27.2%，其结构经1H NMR确证。对E5555的中间体2,3-二乙氧基-1-氟苯(2)，5,6-二乙氧基-7-氟二氢异吲哚-1-亚胺(8)和1-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(10)的合成工艺进行了研究，改进了合成方法步骤，简化了操作步骤，提高了收率。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型数字显微熔点仪；Bruker AV-400型核磁共振谱仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)。

所用试剂均为分析纯；DMF，THF，正己烷，甲苯等用前均按标准方法进行干燥处理。……