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4-甲基甲卡西酮综述

2011-11-25常颖高利生

中国现代药物应用 2011年15期
关键词:摇头丸卡西甲基

常颖 高利生

4-甲基甲卡西酮综述

常颖 高利生

4-甲基甲卡西酮,合成的刺激剂,是安非他明、卡西酮类物质。英文名称为Mephedrone,也称为Meph,drone,MCAT。据报道在中国合成,其化学结构和非洲东部khat植物中的卡西酮类化合物相似。有片剂或粉末,使用者可以吞服、鼻息或注射,它和MDMA、安非他明和可卡因有相似的效果。当使用Mephedrone时,产生刺激效果的同时产生副作用,磨牙最为常见。研究Mephedrone在人和老鼠中的代谢物,可以在尿液中检测到。Mephedrone潜在的神经毒性还未知,但是科学家们已经从它和其他药物的相似性中得到其可能的危害。许多人在使用Mephedrone后死亡,但是一些死亡的原因后期发现是由于其他因素引起的。Mephedrone于1929年首次合成,但是没有广为人知直到2003年重新发现。据报道2007年Mephedrone在网络销售,2008年法律强制会已经注意到这个化合物,2010年在欧洲大部分国家均有报道,尤其在英国特别流行。2008年以色列首次规定Mephedrone非法,同年瑞典也规定其非法。2010年很多欧洲国家规定其非法,同年12月欧盟规定其在欧洲非法。在澳大利亚、新西兰和美国,被认为是其他非法药物的类似物,被和Federal Analog Act类似的法律控制。在美国,只有做为人类消费品才能出售,如标识为“植物食品”或“浴盐”就能合法出售。

4-甲基甲卡西酮;效果;滥用方式;药理学;化学性质;法律状态

1 历史

Mephedrone是近年报道的成百种合成药物之一。这些药物起初为了避免做为非法药物被法律控制,所以有了一个合成药物的标识[1]。根据欧洲毒品和毒瘾检测中心报道,1929年首次合成Mephedrone17[2],但是这个化合物在学术界一直是一个模糊的产品。直到2003年,它被一个地下化工厂重新合成,假名为Kinetic。吸食者有一种奇异的感觉,感觉能量充沛,这种感觉只有吸食了摇头丸之后才能得到。几年之后,这种药物被以色列一家工厂大量合成,起初是淡黄色胶囊,后来是纯晶态粉末。

一个欧盟组织-精神世界研究工程,在网络上搜索新型毒品信息,于2008年首次鉴别Mephedrone。他们的研究表明这种毒品首次在网络上购买于2007年,当时它在网络论坛上被讨论[1]。2007年5月 Mephedrone在法国首次被缴获,警察把一个疑似摇头丸片剂的毒品送去分析,结果发表在一篇文章上命名“4-甲基甲卡西酮,是21世纪的摇头丸吗?”。2008年澳大利亚的凯恩斯报道Mephedrone和乙基卡西酮作为摇头丸出售。澳大利亚2010年的一项摇头丸滥用者的年度调查报告显示,21%的被调查者已经使用Mephedrone,17%在过去的6个月中正在使用。每克Mephedrone的价格从16到320澳元不等。欧洲警察在丹麦、芬兰和英国发现Mephedrone,于2008年开始关注它。毒品监控部门指出Mephedrone于2009年7月在美国发现。到2010年5月,Mephedrone已经在欧盟22个成员国、克罗地亚和挪威发现。据每日电讯报道,中国于2009年4月已人工合成,但是非法的。2009年3月,Druglink杂志报道合成1千克Mephedrone只需花费几百磅。每日电讯报道制造商从贩卖这种毒品赚到大把的钱。2010年1月 Druglink杂志报道英国的经销商以1千克2500英镑的价格从中国购买,卖到1克10英镑,盈利7500英镑。2010年3月,Mephedrone的售价是每千克4000英镑。

2 效果

没有正式出版的关于Mephedrone对人心理和行动影响的研究,甚至没有推断的对动物的潜在影响。结果惟一的可用信息来自使用者自身以及Mephedrone的急毒临床报道12[2]。当Mephedrone在英国可以合法使用时,利物浦John Moores大学的心理学家研究了它对50名已使用过该药物的学生的影响。这个研究被提出时,药物滥用委员会的首席专家Les Iversen称这个实验“相当不道德”。这项研究随着法律政策的改变,于2010年8月停止。

2.1 期望效应 使用者报道Mephedrone引起欣快,刺激,对于音乐的兴趣增强,情绪高昂,敌意减少,精神功能改良,这些效果和可卡因、安非他明和MDMA的作用相似。这些效果随药物的滥用方式不同持续的时间不同。当口服时,使用者能在15~45 min内感受到效果;当鼻吸时,效果在数分钟内就能感受到,在半小时内达到峰值。如果口服或鼻吸,效果可以持续2~3 h,但是静脉推注仅能持续半个小时12[2]。荷兰的70名Mephedrone滥用者中,58名描述是一个愉快的经历,12名描述是不愉快的经历。一份关于英国滥用者的调查显示,在那些曾经服用过可卡因的人中,大多数能感受到Mephedrone的质量更高和持续时间更长,成瘾性低,和可卡因风险相同。

2.2 副反应 欧洲毒品和毒瘾检测中心报道Mephedrone能引起各种副反应,包括注意力不集中,磨牙,视觉问题,短期记忆力下降,幻觉,妄想,偏执行为13[2]和瞳孔散大[3]。他们认为副反应可能和高剂量,以及长期滥用有关。如果是鼻吸,还能引起鼻出血和上火13[2]。一份国际成瘾中心的调查显示,英国67%的Mephedrone滥用者出汗,51% 的滥用者患有头疼,43%的人患有心悸,27%的人伴有恶心,15% 患有感冒或者是蓝色手指,表明发生血管收缩[6]。伦敦Guy’s医院的医生报道2009年治疗的使用过Mephedrone的患者中,53%激动,40% 心动过速,20%有高血压,20%有癫痫发作;3人需要用苯二氮卓治疗,主要是为了控制他们的兴奋。他们中任何人都没有患过感冒,这和其他报道相反。15个患者中9人的格拉斯哥昏迷评分(GCS)表明他们精神正常,4人的GCS在8之下,但是这些患者都被报道使用中枢神经系统镇静剂,最常见的是γ-羟丁酸和Mephedrone。患者也吸食多种其他类型毒品[5]。

2.3 长期效果 由于使用的时间较短,关于长期影响的研究几乎空白。BBC新闻报道一个使用该毒品18个月的人开始成瘾,最终一周滥用2次,在他开始有幻觉,激动,兴奋和狂躁等症状时不得不开始精神治疗13[2]。由于它和卡西酮的相似性,John Mann指出Mephedrone长期使用能引起阳痿。

3 典型的滥用方式

Mephedrone能以胶囊、片剂或白色粉末的形式存在,使用者可以吞服、鼻吸或注射12[2]。在英国它有时候和methylone混合后称为bubbles被贩卖,也和其他卡西酮类包括乙基卡西酮、戊巴比妥、氟甲卡西酮和甲氧麻黄酮混合后贩卖[2]:9。有滥用者渴求 Mephedrone的报道,表明它们可能具有成瘾性13[2],[7]。

一份国际成瘾中心 2009年的调查显示,“Mixmag”41.3%的读者上个月滥用过Mephedrone,它已成为第四大滥用毒品。当然,三分之二采用鼻吸,平均剂量是0.9 g;持续时间随吸食量的增加而增加。据报道,鼻吸的滥用者吸食剂量比口服的多(0.97 g比0.74 g),而且更加频繁(每月五天比每月三天)。一份爱尔兰的研究显示,用美沙酮治疗海洛因成瘾的209例患者中,29人检测出Mephedrone阳性。吸食途径途径包括口服、吸入、静脉注射以及直肠给药几种。

3.1 口服 口服固定的量能够阻止过多地滥用。口服的方式多种多样;最早是和水混合,或者是用纸包裹吞服。第一次剂量可从100 mg~150 mg,150~250 mg是一个平均剂量,大约能持续2 h。副反应可能有恶心、胃痉挛和呕吐(特别是大于250 mg的剂量)。

3.2 吸入 吸入法能显著地增加改变剂量的愿望,所以对于使用者来说设置一个晚间最大剂量并坚持住非常重要。首次剂量25~75 mg,并于15 min后起效。在粉末上戳一个尽可能小的小眼,在吸之前把一个吸管插入里面,能极大地增加效果。许多人认为鼻吸是一种非常危险的滥用方式,特别是口服有活性的药物,增加了鼻子的损伤。鼻吸的副反应要比同剂量口服的副反应大。

推荐不要和他人共用吸管等,因为这增加了传染的风险。对于Mephedrone来说特别重要的是,鼻出血和鼻子疼是较常见现象。

3.3 静脉注射 实施静脉注射尤其地危险,高度地增加了潜在危险的副反应。样品的纯度和处理的方式是需要考虑的重要因素。另外,药物成瘾的成分很可能非常高,这就迫使使用者追求危险的高含量。

3.4 直肠给药 直肠给药,也叫做“plugging”,和口服方式比起效更快,需要更低的剂量,但是兴奋终止得也更快。100 mg的剂量能持续大约20 min,但是不同个体间是有区别的。二种常用给药方法包括:将200 mg药物溶于小于10 m l水中(大约5 ml),躺卧时用注射器注入,以及使用凝胶帽做为媒介注入药物。

4 减少损害

Drugs advice charity Lifeline建议为了降低使用Mephedrone所产生的潜在风险,使用者只能偶尔使用Mephedrone(少于每星期),每次少于0.5 g,口服而不是鼻吸,避免和酒精以及其他药物混合。使用者应该在服用时大量饮水,因为它易引起口渴。

5 药理学

大不列颠医学杂志中写到,精神病学家考虑到其化学结构,“Mephedrone可能刺激释放,然后抑制单胺神经传递素的释放[6,7]。”卡西酮衍生物甲卡西酮和醋酸甲泼尼龙,和安非他明一样作用于儿茶酚胺。安非他明和卡西酮的区别在于他们如何和去甲肾上腺素、多巴胺和复合胺结合[8]。Mephedrone的分子模型显示它比甲基安非他明更亲水,为了达到相似的效果需要更多的剂量,因为Mephedrone不易通过血脑屏障9,12[2]。Mephedrone 有一个手性中心,存在两种形式,据说S形比R形更有效[8]。

David Nutt教授,ACMD(Advisory Council on the Misuse of Drugs)的前任主席说“人们用摇头丸或安非他明比那些我们一无所知的毒品好”,“当你购买Mephedrone时你知道它含有什么吗?我们没有与之有关的测试系统。将会非常危险,因为我们都不知道这些化学物质有没有给动物使用过,更别说人类。”Les King,前ACMD的会员,告之BBC所有我们能说的是Mephedrone很可能和摇头丸、安非他明一样有害,直到我们有更好的科学证据来证实它。Mephedrone的分子模型表明它比甲基安非他明更亲水,所以要达到相同的效果需要更高的剂量,因为Mephedrone更难通过血脑屏障。

5.1 代谢 基于用GC和MS对大鼠和人尿的分析,Mephedrone应该通过3种phase I方式被代谢。它能够脱甲基成胺(生成化合物2,3和4)酮基能够还原 (生成3)或甲苯基能够被氧化(生成5和6)。5和6通过和葡萄糖或硫酸盐衍生物结合被代谢[12]。

图1 基于老鼠和人尿结果提出的Mephedrone代谢方式

5.2 毒性 直到2010年3月,没有关于Mephedrone潜在神经毒性的报道,也不知道致死剂量中值。2009年,英国有1例拟交感毒性的报道,一个人口服Mephedrone0.2 g,皮下注射3.8 g。患者用1 mg劳拉西泮治疗,治疗后的6 h内拟交感的特性减少[4]。瑞典医学杂志Lakartidningen报道Mephedrone和可卡因、安非他明联用理论上能引起心血管疾病,和摇头丸、LSD合用引起复合胺综合征。甲卡西酮的两个对映体,和Mephedrone相比只是苯环上少了一个甲基,已经证明对大鼠的多巴胺神经元有毒性,S-对映体对复合胺神经元有毒性。伦敦大学药学专业的Simon Gibbons和Mire Zloh说基于甲卡西酮和Mephedrone化学结构上的相似性“有高度的可能Mephedrone会显示神经毒性”。但是,Brunt和同事说从甲卡西酮推断Mephedrone的毒性应该被“极端警告”,甲卡西酮的一些毒性是它合成的杂质引起的,而非化合物本身。他们推断应该研究Mephedrone的毒性。Dundee的医生治疗了一例15岁患Mephedrone中毒女孩的病例,Mephedrone能引起复合胺介导的加压素释放导致的低钠血症和精神状态的改变。另一个病例,一个19岁的男性在摄入1 g Mephedrone后20 h患心脏炎症。医生诊断或者是因为Mephedrone对心脏肌肉的直接毒性反应,或者是因为免疫反应[10]。另外,一个获得性高铁血红蛋白血症的病例,患者“蓝色的嘴唇和手指”,是由于鼻吸了1 g Mephedrone。患者在到达医院后开始恢复,没有必要给予任何药物治疗。

6 化学性质

6.1 化学描述和名称 Mephedrone命名为4-甲基甲卡西酮。合成的IUPAC命名为:(RS)-2-methylamino-1-(4-methylphenyl)propan-1-one。

Mephedrone是一种精神物质,属于合成卡西酮类衍生物。所有已知的卡西酮衍生物或者是N-碱化,或者是N原子是吡咯环的一部分。像Mephedrone,大多数卡西酮衍生物都是环被取代。许多合成的卡西酮是N-甲基化,例如醋酸甲泼尼龙,甲基麻黄酮,甲氧麻黄酮,4-氟麻黄碱(可以认为是甲卡西酮衍生物),如Mephedrone可以被命名为4-甲基甲卡西酮,或p-甲基甲卡西酮。其他的名字包括4,N-二甲基卡西酮、p-甲基甲卡西酮。

Mephedrone的别名众所周知-MMC或4-MMC,M-cat或MMCAT,subcoca-I等。

分子式:C11H15NO,分子量:177.242

图2 Mephedrone的结构式

颜色反应结果:卡西酮衍生物特别是Mephedrone在马改氏实验中没有颜色反应。

Mecke和Mandelin反应:Mecke试剂由硒酸和硫酸组成,在检测MDMA中提供更强的能力。Mandelin试剂是1%的钒酸铵硫酸溶液,和Marquis和Mecke试剂类似,不同化合物将产生不同颜色反应。

Simons和 Robadope反应:Simons试剂是硝普钠溶于50 ml水中,加入2 ml乙醛。

图3 Mephedrone颜色反应结果

Mephedrone质谱数据(m/z):58(基峰,100%)。这个技术不能区分甲基甲卡西酮异构体(例如,4-甲基甲卡西酮和3-甲基甲卡西酮)。

已有气质联用和红外的分析方法报道;核磁共振能够解释分子的立体化学结构;免疫反应中,一些卡西酮衍生物得到甲基安非他明的假阳性结果。

6.2 外观

图4 2009年美国俄勒冈州缴获的Mephedrone样品

Mephedrone的盐酸盐是白色粉末,而它的碱是微黄色的液体。贩卖的Mephedrone以其稳定的、水溶性的、白色的或类白色的盐酸盐形式存在;大多数是两种异构体的混合物。以晶体或粉末形式贩卖,也有胶囊和片剂的形式。它有与众不同的味道,可能是合成的鱼腥味,或香草、漂白剂、电路板等。

Mephedrone可以从网络上的化学供应商那大批量购买。网络上Mephedrone的纯度非常高,一般大于99%。

6.3 合成 Mephedrone能用多种方式合成。最简单的方法17[2],把4-甲基苯基乙基酮 溶解在冰醋酸中溴化生成4’-甲基-2-溴苯基乙基酮的油状碎片。然后把油状碎片溶解在二氯甲烷中,逐滴加入含有甲胺盐酸盐和三乙胺的二氯甲烷溶剂。然后加入盐酸,去掉水层,用氢氧化钠碱化,再用二氯甲烷萃取。二氯甲烷减压蒸干,油状物溶解在无水乙醚中。通入HCl气体产生4-甲基甲卡西酮盐酸盐[11]。这种方法产生了两种异构体的混合物17[2]。

图5 Mephedrone的合成路线

Mephdrone也可以通过氧化麻黄碱类似物(4-甲基麻黄碱)合成,使用溶解在硫酸中的高锰酸钾。因为4-甲基麻黄碱能够获得一种异构体,所以能产生一种构型的Mephedrone。但是如果产品没有经过正确纯化,可能引起锰中毒。

Mephedrone的S型立体异构可以通过Friedel-Craft酰化反应制备。合成中的第一步是用甲苯和(S)-N-trifluoroacetylalanyl chloride在氯化铝催化下反应,然后在丙基乙醇和盐酸的存在下脱氟。这步将产生(S)-4-甲基卡西酮,经甲基化后产生Mephedrone。

6.4 纯度 一项已发表的研究显示,分析2010年英国网络上销售的Mephedrone为外消旋体(两种异构体的混合物),纯度很高[9]。一项未发表的研究显示,2010年英国在网络销售的6个样本所含杂质很少。爱尔兰顶级商店2010年销售的4个Mephedrone产品,含量从82%到14%,包括苯佐卡因和咖啡因。

7 法律状态

Mephedrone于2003年被重新发现,在很多国家不是明确地非法持有,随着其滥用的增加,它的持有、销售和生产均认为非法。

首次认为非法是2008年1月在以色列,从Neodoves片剂中发现。瑞典一位年轻妇女于2008年12月死亡,其死因和Mephedrone的使用有关,几天后它被分类为危险的物质,在瑞典贩卖是非法的。2009年6月,被认为属麻醉药品,持有15 g或更多将被处予最少两年的监禁。2008年12月,丹麦视其非法,通过芬兰药物草案,若没有处方持有Mephedrone非法[12]。2009年11月,爱沙尼亚将Mephedrone划分为“麻醉药品或精神药品”加在控制药物目录中[13]。

2010年,Mephedrone的使用更加普遍,许多国家通过法律禁止。1月份克罗地亚和德国规定其非法,随后2月份罗马尼亚也禁止。2010年3月,荷兰将其分类为unregulated药物,认为销售和分布非法。2010年3月30日,英国ACMD发表了一篇关于Mephedrone的报道,将其分类为B类药物。2010年4月7日,滥用药物草案(修正案)被国会通过,规定从2010年4月16日把Mephedrone和其他取代卡西酮类分类为B类药物[14]。在这项禁令生效之前,Mephedrone没有被滥用药物草案包括。联合国于2010年3月29日禁止Mephedrone进口[15]。2010年 5月,爱尔兰也规定其非法[16],随后6 月是比利时,意大利[17],立陶宛,法国和挪威。2010年8月,奥地利,波兰规定Mephedrone非法。

2010年12月,欧盟对Mephedrone发布禁令,在欧盟范围内禁止制造、销售,制售这一毒品将受到刑法惩处。该毒品在英国和爱尔兰已至少造成37人死亡。欧盟委员会副主席维维亚娜·雷丁说,青年人不应被蒙骗,Mephedrone是有害的,欧盟能够迅速采取行动,以防止毒品夺去更多人的生命。位于葡萄牙首都里斯本的欧洲毒品与毒瘾实验室的研究表明,毒品Mephedrone能导致急性健康问题和毒品依赖,甚至造成死亡。2010年8月2日,国家食品药品监督管理局、公安部、卫生部联合发布公告,自2010年9月1日起,Mephedrone列入第一类精神药品管理,未经批准,任何单位和个人不得进行4-甲基甲卡西酮的实验研究、生产、经营、使用、存储、运输和进出口等活动。

在一些国家,Mephedrone没有特殊地列为非法药物但是如果其类似物非法则在法律控制之下。在澳大利亚,Mephedrone没有被列为禁止药物[11],但是联邦警察已经宣布它的类似物甲卡西酮非法。2010年2月,逮捕了22人共同参与进口Mephedrone。新西兰情况类似,在1975年的滥用药品草案中没有包括Mephedrone,但是它非法因为它和控制药物类似。在加拿大,Mephedrone没有明确地列在任何控制药品和物质草案中,“安非他明及其盐、衍生物、异构体和类似物,衍生物的盐,异构体和类似物”都包括在草案的第一和第三部分。卡西酮和甲卡西酮单独列在第三部分,而二乙胺苯丙酮和吡咯戊酮单独列在第四部分。根据The Globe and Mail,Mephedrone被加拿大健康列为控制物质。根据加拿大药物医学协会,Mephedrone和其他安非他明类被规定为三类控制药物。有许多加拿大警方缴获Mephedrone的报道。Mephedrone在美国没有列为禁止药物,但是在北达科他州是非法的。贩卖这些药物将被禁止,因为它和甲卡西酮结构相似。

新加坡于2010年4月规定甲卡西酮非法,2010年2月,‘CNN Go’报道可以在网络上订购而且从联合国出口。2010年8月,匈牙利政府建议规定Mephedrone非法。2010年8月,瑞士仍就规定Mephedrone合法。

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Mephedrone Review

CHANGYing,GAO Li-sheng
.
Institute of Forensic Sciences,Ministry of Public Security,Beijing 100038,China

Mephedrone,also known as4-methylmethcathinone,is a synthetic stimulantand entactogen drug of the amphetamine and cathinone classes.Slang names include Meph drone,and MCAT.It is reportedlymanufactured in China and is chemically similar to the cathinone compounds found in the khat plant ofeastern Africa.It comes in the form of tablets or a powder,which users can swallow,snort or inject,producing similar effects to MDMA,amphetamines,and cocaine.As well as producing the intended stimulant effects,negative side effects occur when Mephedrone is used,with teeth grinding themost common.Themetabolism of Mephedrone has been studied in rats and humans,and themetabolites can be detected in urine after usage.Nothing is known about the potential neurotoxicity of Mephedrone,but scientists have suggested possible dangers associated with its use based on its similarity to other drugs.Several people have died after consuming Mephedrone,but some deaths that themedia attributed to the drug were later determined to have been caused by other factors.Mephedrone was first synthesised in 1929 but did not become widely known until itwas rediscovered in 2003.By 2007 Mephedrone was reported to be available for sale on the internet,by 2008 law enforcement agencies had become aware of the compound and by 2010 it had been reported in most of Europe,becoming particularly prevalent in the United Kingdom.Mephedrone was firstmade illegal in Israel in 2008,followed by Sweden later that year.In 2010 itwasmade illegal in many European countries and in December 2010,the EU ruled it illegal across Europe.In Australia,New Zealand,and the USA it is considered an analog of other illegal drugs and can be controlled by laws similar to the Federal Analog Act.In the USA,this only applies if the drug is sold for human consumption,allowing it to be sold legally if labelled as‘plant food’or‘bath salts’.

Mephedrone;Effect;Typical use and consumption;Parmacology;Chemistry;Legal status

100038 公安部物证鉴定中心

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