刘胜男 何萍萍 李明娴 王 绍

中枢神经系统与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)的关系越来越受到人们的重视。在中枢神经系统结构和功能异常的基础上，若有外周解剖异常如烟腔狭窄、舌体肥大、舌根后置等，患者可在睡眠中出现反复呼吸暂停、低氧血症、高碳酸血症等，从而导致OSAHS。

一、中枢神经系统疾病临床症状及影像学表现

在临床工作中发现颞叶脑外伤(岛叶皮层所在位置)患者经常出现呼吸暂停［1］。脑外伤所至呼吸暂停、癫痫及继发的低氧血症、中枢乏氧、血pH降低及局部缺血比脑外伤本身各种损伤更为严重，这些疾病状态不仅是致命的，而且无药可医。呼吸暂停是中枢神经系统结构和功能损伤的结果［2］。

Henderson等［3-4］应用磁共振机能成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)方法观察瓦尔萨瓦尔动作(堵鼻鼓气法)中枢神经的反应，发现随着气道压力的改变，实验组和对照组多处中枢神经系统皮质、脑干、桥脑及髓质区信号显示增强。与对照组比较，OSAHS患者两处最为明显:①布罗德曼野(大脑视区)(45/47)及其支配上气道肌群的运动功能区信号增强;②前岛皮质区信号增强。这两部位在试验过程中明显增强的信号，实验结束后又回到基线水平。此外，实验引起OSAHS组和对照组在以下部位信号明显增强:小脑齿状核、髓质背侧、脑桥背侧和腹侧，中脑、杏仁核，并在实验结束后回到基线水平。顶叶皮质左前部、颞回皮质上部、岛叶皮层皮质后方、小脑皮质、海马信号衰减，同时，左外中央前回、左扣带回、额叶皮质上部反应增强。两组在扣带前回、岛叶皮层后部、小脑皮质的反应时间均与刺激时间有关。Harper等［5］应用正电子发射断层摄影术观察到不同的诱导呼吸困难刺激所发生反应的中枢活性部位，包括:右前岛、小脑蚓部、中桥。异常信号出现在岛叶皮层、扣带回、小脑及丘脑比较多，说明OSAHS患者对于刺激的反应在感觉、运动及整合区域水平上均有不足，这些是呼吸暂停或通气不足的共同特点。提示呼吸道肌肉的反复松弛和塌陷及心血管继发反应时，参与了正常调节的特殊中枢通路的缺陷和其他通路的代偿反应。应用新改进的影像学方法，可以更精细地量化不同程度的呼吸困难在脑内的表现。所以用此新技术不受主观感觉的影响，只要呼吸负荷增加，呼吸困难的脑区变化就会显示出来。Herigstad等［6］已证明这种变化发生在岛叶皮层。

二、边缘系统和中枢自律系统

大脑的感觉、运动系统及其指挥系统可以用丘脑皮质系统来概括。丘脑皮质系统包含了四个主要的神经联系:即三个感觉或感觉运动系统(视、听系统，和一个联系了躯体感觉和运动结构系统的独立结构)，第四个系统也是最高统治部位即由前额、扣带回、岛叶皮层、海马回及其相连的丘脑神经元组成的处理系统，这就是所谓的“前脑-边缘系统”，前脑-边缘系统是大脑高级指挥系统的一部分［7］。

中枢自律网络(central autonomic network，CAN):包括岛叶皮层、杏仁核、丘脑下部、导水管周围灰质、臂复合体、延髓、孤束核。中枢自律网络是大脑内部调节系统的一个完整的结构。CAN控制着交感神经、副交感神经、呼吸运动神经元和括约肌运动神经元。通过CAN，大脑控制内脏的运动、神经内分泌、疼痛、行为反应等与个体生存密切相关的生理活动［8］。

中脑边缘环路(mesolimbic)是介于前脑-边缘系统与中脑之间的神经通路。包括岛叶皮层、缰核及中脑髓质网状结构中的中缝核等重要结构。中脑边缘环路与前脑-边缘系统关系密切。

CAN与前脑-边缘系统及中脑边缘环路有着极为密切的联系。丘脑-皮质-皮质网络结构与局部解剖学上的中央结构群(岛叶皮层、扣带回、额前皮质、相关核团及躯体运动系统中枢位于多形皮质区)的岛叶皮层是CAN和前脑-边缘系统共同的最高指挥机构所在。中脑边缘环路是联结和调整CAN和前脑—边缘系统神经元活动的重要神经通路。

紧密协调的大脑皮层和丘脑在外周传至大脑的感觉和运动信号的处理中至关重要。另外，前额、岛叶皮层、扣带回和中脑边缘系统多巴胺能细胞体集中区，包括:前额、内嗅区皮质、外侧隔核、杏仁核、缰核和伏核在外周传至大脑的感觉和运动信号的处理中也发挥重要作用，这些区域，如岛叶皮层的灰质丢失［9-10］。

OSAHS患者大脑内的控制核团调节感觉和运动系统对吸气负荷的反应过程，揭示了中枢神经传导过程中感觉和运动调节机制的缺陷，推测患者调节感觉和自律性过程的中枢区域及运动时限受累。有关呼吸困难的发病机制必定涉及到呼吸节律的理解，包括外周和中枢神经系统呼吸节律的产生、传导、和调节［11］。推测OSAHS患者神经调节过程不足，这种对感觉和自律调节机制的不足，表现为调节感觉和运动的脑区中枢功能不足［11］。膈肌的活动度的增强是由于OSAHS患者口咽部肌肉的活动度减弱，这表明患者血压和呼吸神经反射的紊乱。至于对于其他自发刺激的植物神经反应也都是有缺陷的［12］。这种迷乱的自主反射均可促进上气道肌肉反应的反常表现［13］。

三、边缘系统相关疾病

前脑-边缘系统有非常丰富的神经结构联系，使该系统的疾病之间也存在某种内在联系。许多资料都揭示OSAHS患者存在整体神经精神输出紊乱表现，即在认知和心理功能方面的损伤［14］。20%抑郁症患者同时患有OSAHS和抑郁症两种病，OSAHS影响着65%以上的老年人，抑郁症影响着26%的城市居住的老年人。二者临床症状常同时出现，治疗抑郁症后二者都有所好转［17］。神经精神症状除过度嗜睡外，还包括易激惹、注意力不集中、认知缺损、抑郁综合征及其他心理障碍［16-18］，因此OSAHS很容易发生类似抑郁症严重发作的综合征。应用持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)或双水平气道正压通气(Bilevel positive airway pressure，BiPAP)治疗OSAHS可使呼吸紊乱指数(apnea hyponea index，AHI)下降、慢波睡眠增加后抑郁症状得以改善［19］。

OSAHS患者有多重病理障碍，肥胖是OSAHS重要临床表现之一［20］。肥胖与抑郁症有相同机能障碍基础，这些共同存在表明他们都与代谢综合征有关［21］，并与心脑血管疾病发展有关［22-24］。抑郁症、OSAHS、代谢综合征三者之间在加重心脏和脑血管疾病发病率和病死率中，是否相互作用及如何作用目前仍不十分清楚。这种联系是相互的，与遗传无关。研究证明，可能与胰岛素抵抗有关［25-26］。抑郁症是日间嗜睡的重要风险因子，伴随体重指数、年龄、糖尿病、吸烟及睡眠呼吸暂停［27］。所以，OSAHS、抑郁症、精神分裂症、与肥胖、高血压等疾病的发生可能有着共同的神经病理学基础，临床上看似无联系的疾病，单独治疗某一种疾病可能对其他疾病皆有益［28］

OSAHS心力衰竭患者岛叶皮层区域内显著的显示出灰质的缺失，这类患者也表现出高度的交感神经紧张，神经反应的改变程度明显暗示了脑内结构的损害使自主神经对其他方面的影响发生改变，这与OSAHS患者的临床表现吻合［5］。刺激大鼠岛叶皮层的类OSAHS动物模型，动物出现呼吸紊乱和呼吸暂停、颏舌肌(genioglossus)肌电降低、动脉血pH值明显降低、酸中毒等症状，完全符合OSAHS患者机体病理生理学改变［29］。

四、五羟色胺与OSAHS

在间歇缺氧的OSAHS动物模型中，颏舌肌肌电图显示该肌电活动明显降低［30］。颏舌肌是最重要的上气道扩张肌，影响由舌下神经支配的颏舌肌活动水平的最重要的神经递质是五羟色胺(5-hydroxy-tryptamine，5-HT)［31］。体内5-HT的来源主要在脑干的中缝核群(nucleus raphe magnus)，其整体活动水平以及呼吸运动驱动力的变化都受中枢神经系统活动的调控影响。所以从中枢神经系统探测OSAHS的发病机制是合理的选择。

中缝核是睡眠发生中的主要结构，并且对睡眠呼吸也有重要的调节功能，中缝背核是参与睡眠和呼吸调节的重要结构，电刺激中缝背核对呼吸有明显的易化作用［32-33］。位于中脑边缘结构的中缝核与岛叶皮层皮质关系密切，二者共同参与疼痛的调节［34］。

中缝背核参与颏舌肌的中枢调节，电刺激中缝背核的背侧和腹侧都引起颏舌肌活动增强，提示中缝核内神经元的兴奋可能是维持颏舌肌兴奋性的因素之一，从而使之保持一定的紧张状态，促使上气道通畅［35］。与此同时，中缝背核腹侧兴奋则导致膈肌抑制，推测中缝背核腹侧和背侧的神经传导通路可能不完全一致［36］。电刺激中缝大核可见到与刺激中缝背核截然相反的结果，即颏舌肌活动减弱。提示中缝核内各个核团的传出神经不同、并相互协调，共同维持睡眠的发生和睡眠中颏舌肌活动的调节［37］。

OSAHS的发病机理一般认为是睡眠时咽部反复塌陷致上气道阻塞。在基础及临床研究中证实，上气道扩张肌中颏舌肌收缩使舌体向前运动，咽腔扩张，并发现在上气道狭窄及阻塞时该肌活动下降，因而颏舌肌的作用在OSAHS发病中尤其重要［31］。支配颏舌肌的神经是第十二对脑神经——舌下神经，神经递质是五羟色胺5-HT［38］。所以OSAHS发病中5-HT是一个重要因子。由于释放5-HT的中缝核活动复杂，它接受脑高级部位诸多结构的调节，而且本身释放的5-HT就包含至少14个亚型受体，所以调节过程复杂，也给它所涉及的OSAHS发病的中枢因素带来了纷纭繁复的困境。但至少可以肯定，影响、调节释放5-HT的中缝核活动的网络通路及其作用机制是探讨OSAHS发病的中枢因素的关键环节。刺激岛叶皮层动物会出现呼吸暂停和颏舌肌肌电降低，在动物上述变化出现时取外周静脉血和脑干(中缝核所在脑区)检测5-HT，发现脑干神经元细胞内和静脉血内5-HT显著降低［39］。这与1980年王绍［40］所报道的缰核通过抑制中缝核控制5-HT的释放相一致。5-HT对上呼吸道运动神经元有兴奋作用。这些5-HT神经元在睡眠时的放电减少，释放5-HT也减少。5-HT拮抗剂使上呼吸道肌肉放电波幅降低，血氧饱和度下降，上呼吸道肌肉活动度也相应减弱，上呼吸道的直径变小［41-42］。与清醒时的状况不同的是，OSAHS患者在睡眠过程中，其上呼吸道舒张肌肉的张力小于因呼吸运动形成的负压的力量致使管腔塌陷而狭窄，影响到气体的流动。这种状况主要是因为驱动复杂的呼吸运动的中枢调节失当。研究显示，OSAHS慢性间断缺氧引发第十二对脑神经末梢5-HT浓度增加，可能导致内源性单胺能神经递质对第十二对脑神经运动神经元的兴奋性驱动增加，从而有助于提高OSAHS患者上气道运动神经元的兴奋性［43］。

1 Castriotta RJ，Atanasov S，Wilde MC，et al.Treatment of sleep disorders after traumatic brain injury［J］.J Clin Sleep Med，2009，5(2):137-144.

2 Cross RL，Kumar R，Macey PM，et al.Neural alterations and depressive symptoms in obstructive sleep apnea patients［J］.Sleep，2008，31(8):1103-1109.

3 Henderson LA，Woo MA，Macey PM，et al.Neural responses during Valsalva maneuvers in obstructive sleep apnea syndrome［J］.J Appl Physiol，2003，94:1063-1074.

4 Barrera JE.Sleep magnetic resonance imaging:Dynamic characteristics of the airway during sleep in obstructive sleep apnea syndrome［J］.Laryngoscope，2011，121:1327-1335.

5 Harper RM，Macey PM，Henderson LA，et al.fMRI responses to cold pressor challenges in control and obstructive sleep apnea subjects［J］.J Appl Physiol，2003，94:1583-1595.

6 Herigstad M，Hayen A，Wiech K，et al.Dyspnoea and the brain［J］.Respir Med，2011，105(6):809-817.

7 Jones EG.The thalamus［M］.New York:Plenum Press，1985.

8 Benarroch EE.The central autonomic network:functional organization，dysfunction，and perspective［J］.Mayo Clin Proc，1993，68(10):988-1001.

9 Macey KE，Macey PM，Woo MA，et al.Inspiratory loading elicits aberrant fMRI signal changes in obstructive sleep apnea［J］.Respir Physiol Neurobiol，2006，151(1):44-60.

10 Oades RD，Halliday GM.Ventral tegmental(A10)system:neurobiology.1.Anatomy and connectivity［J］.Brain Res，1987，434:117-65.

11 Manning HL，Schwartzstein RM.Pathophysiology of dyspnea［J］.N Engl J Med，1995，333:1547-1552.

12 Veale D，Pépin JL，Lévy PA.Autonomic stress tests in obstructive sleep apnea syndrome and snoring［J］.Sleep，1992，15:505-513.

13 Macefield VG，Gandevia SC，Henderson LA.Neural sites involved in the sustained increase in muscle sympathetic nerve activity induced by inspiratory capacity apnea:a fMRI study［J］.J Appl Physiol，2006，100:266-273.

14 Twigg GL，Papaioannou l，Jackson M，et al.Obstructive sleep apnea syndrome is associated with deficits in verbal but not visual memory［J］.Am J Respir Crit Care Med，2010，182(1):98-103.

15 Schroder CM，O’Hara R.Depression and obstructive sleep apnea(OSAHS)［J］.Ann Gensychiatry，2005，27:13-19.

16 Rakel RE.Clinical and societal consequences of obstructive sleep apnea and excessive daytime sleepiness［J］.Postgrad Med，2009，121:86-95.

17 Halbower AC，Deganokar M，Barker PB，et al.Childhood obstructive sleep apnea associates with neuropsychological deficits and neuronal brain injury［J］.PLoS Med，2006，3(8):e301.

18 Dominici M，Gomes MDM.Obstructive sleep apnea(OSAHS)and depressive symptoms［J］.Arq Neuropsiquiatr，2009，67(1):35-39.

19 Feng J，Chen BY，Chiang AA.Significance of depression in obstructive sleep apnea patients and the relationship between the comorbidity and continuous positive airway pressure treatment［J］.Chin Med J(Engl)，2010，123(12):1596-602.

20 Romero-Corra Al，Caples SM，Lopez-Jimenez F，et al.Interactions between obesity and obstructive sleep apnea［J］.Chest，2010，137(3):711-719.

21 Papanas N，Steiropoulos P，Nena E，et al.Predictors of obstructive sleep apnea in males with metabolic syndrome［J］.Vasc Health Risk Manag，2010，6:281-286.

22 Knight WD，Little JT，Carreno FR，et al.Chronic intermittent hypoxia increases blood pressure and expression of FosB/{Delta}FosB in central autonomic regions［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2011，301(1):R131-R139.

23 Rubin RR，Gaussoin SA，Peyrot M，et al.Cardiovascular disease risk factors，depression symptoms and antidepressant medicine use in the Look AHEAD(Action for Health in Diabetes)clinical trial of weight loss in diabetes［J］.Diabetologia，2010，53(8):1581-1589.

24 Girardin JL，Ferdinand Z，Clinton DB，et al.Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease:evidence and underlying mechanisms［J］.Minerva Pneumol，2009，48(4):277-293.

25 Coughlin SR，Mawdsley L，Mugarza JA，et al.Obstructive sleep apnoea is independently associated with an increased prevalence of metabolic syndrome［J］.Eur Heart J，2004，25:735-741.

26 Kelly A，Dougherty S，Cucchiara A，et al.Catecholamines，adiponectin，and insulin resistance as measured by HOMA in children with obstructive sleep apnea［J］.Sleep，2010，33(9):1185-1191.

27 Bixler EO，Vgontzas AN，Lin HM，et al.Excessive daytime sleepiness in a general population sample:the role of sleep apnea，age，obesity，diabetes，and depression［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90(8):4510-4515.

28 Castillo DV，Figueroa-Guzman Y，Escobar ML.Brain-derived neurotrophic factor enhances conditioned taste aversion retention［J］.Brain Res，2006，1067:250-255.

29 Li MX，Wang JH，Huang M，et al.Blockage of the habenular nucleus can eliminate dyspnea induced by electrostimulation of the insular cortex［J］.Neur Regener Res，2010，5(13):1025-1029.

30 Zhang XF，Wang YH，Li Q，et al.Changes in genioglossus and their association with serum adiponectin levels in rats subjected to chronic intermittent hypoxia［J］.Chin Med J，2010，123(16):2249-2253.

31 Zhong YJ，Zhang C，Wang GF .Effects of 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxytryptamine 2A/2C agonist on the genioglossus activity and sleep apnea in rats［J］.Chin Med J(Engl)，2010，123(15):2094-2098.

32 Wang YT，Wang N，Li RF，et al.Ispiratory facilitated effects due to electrical stimulation of nucleus raphe dorsalis(NRD)in rabbits［J］.Acta Physiol Sin，1987，39:248-254.

33 Ling LM.Serotonin and NMDA receptors in respiratory long-term Facilitation［J］.Respir Physiol Neurobiol，2008，164(1-2):233-241.

34 Barker JR，Thomas CF，Behan M.Serotonergic projections from the caudal raphe nuclei to the hypoglossal nucleus in male and female rats［J］.Respir Physiol Neurobiol，2009，165(2-3):175-184.

35 于 萍，宋 刚，刘 磊，等.刺激中缝背核不同区域对颏舌肌和膈肌的影响［J］.生理学报，1998，50(1):106-110.YU Ping，SONG Gang，LIU Lei，et al.Effects of stimulation at different areas of nucleus raphe dorsalis on genioglossus and diaphragm activities［J］.Acta Physiolog Sin，1998，50(1):106-110.

36 Piece ET.The efferent connection of the nucleus raphe dorsalis［J］.Brain Res，1976，107:137-144.

37 Bagdy E，Kiraly I，Harsing LG.Reciprocal innervation between serotonergic and GABAergic neurons in raphe nuclei of the rat［J］.Neurochem Res，2000，25(11):1465-1473.

38 Barker JR，Thomas CF，Behan M.Serotonergic projections from the caudal rephe nuclei to the hypoglossal nucleus in male and female rats［J］.Respir Physi Neurobiol，2009，165:175-184.

39 Shao Wang，Jing-Hua Wang，Min Wang，et al.Injection of L-glutamate into the insular cortex produces sleep apnea and serotonin reduction in the rats［J］.Sleep Breath，2011(in press).

40 Wang S，Jiang Y，Xiao JS，et al.Spontaneous discharges of habenular nucleus and its inhibitory action on nucleus raphe magnus［J］.Sci Bull，1980，25:83-88.

41 Ogasa T，Ray AD，Michlin CP，et al.Systemic administration of serotonin 2A/2C agonist improves upper airway stability in Zucker Rats［J］.Am J Respir Crit Care Med，2004，170:804-810.

42 Kanamaru M，Homma I.Dorsomedial medullary 5-HT2 receptors mediate immediate onset of initial hyperventilation，airway dilation，and ventilatory decline during hypoxia in mice［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2009，297(1):R34-R41.

43 Rukhadze I，Fenik VB，Benincasa KE，et al.Chronic intermittent hypoxia alters density of aminergic terminals and receptors in the hypoglossal motor nucleus［J］.Am J Respir Crit Care Med，2010，182(10):1321-1329.