梁艳苓　陈　翔

[摘要] 新生儿窒息、早产以及神经系统感染性疾病等是造成婴儿脑损伤的最常见原因。脑损伤后常遗留运动功能障碍，运动姿势异常和（或）认知功能障碍等神经系统后遗症，影响日后的生活、学习及工作。脑损伤后认知功能障碍是认知神经科学及康复医学研究热点之一，本文对近年来脑损伤导致认知功能障碍机制的研究进展进行简要的综述。

[关键词] 婴儿脑损伤；认知；认知功能障碍；认知神经科学；前额叶皮层；边缘系统

[中图分类号] R722.1[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2009）05（a）-005－０3

Early cognition function development and newborn brain damage

LIANG Yanling, CHEN Xiang

(Department of R ehabilitation, the Second Affiliated Hospital of Wenzhou, Wenzhou 325027, China)

[Abstract] Neonatal asphyxia, premature birth and infectious diseases in nervous system are the most common causes, which resulted in newborn brain damage. Sequelae, such as motor dysfunction, abnormal posture and/or cognitive impairment, etc, of brain damage will affect life, studies and work. Cognition impairment is one of the hot problems in cognitive neuroscience and rehabilitation medicine. Simply reviews research approach in cognition impairment mechanism of late years.

[Key words] Newborn brain damage; Cognition; Cognition impairment; Cognition neuroscience; Prefrontal cortex; Limbic system

婴儿脑损伤主要是指出生前至新生儿期各种因素引起的脑损伤。近年随着围生医学和新生儿医学的进步，很多危重新生儿得以存活下来，但也使婴儿脑损伤的发生率呈逐年增高的趋势。严重的脑损伤将导致患儿死亡，幸存者常留有不同程度运动障碍、智力障碍、癫痫、认知功能障碍等后遗症[1-2]。认知是大脑的高级功能，包括学习记忆、感知、注意、定向、思维等。认知功能障碍严重影响患儿生存质量及增加家庭和社会负担。及时诊断、积极有效治疗是降低认知障碍严重程度，改善预后，提高患儿生存质量的关键。

1 早期认知功能发育

认知是对事物认识和知晓的过程，即知识的获得、组织和应用的过程。广义的认知包括学习和记忆。它是一个体现功能和行为的智力过程，是人类适应于周围环境的能力。认知功能主要涉及感知觉、注意、记忆、思维、推理、智力等，是人类高级神经活动中最为重要的过程。认知行为是大脑对外界刺激或内在动机的注意、分辨及计划做出有意义的反映的能力。

1.1 认知的解剖学基础

神经系统是一个结构复杂、功能强大的网状机构，不同的结构对外界环境刺激、内环境条件改变等信息做出快速准确的反应，编码相应的信息支配效应器官发挥适应反应。认知是大脑的高级功能，那么大脑的哪些结构参与形成了认知功能的解剖学基础呢？这些结构执行功能是各自独立的还是相互联系的？近年来，随着认知神经科学的快速发展，一些研究者认为，认知功能也像感觉和运动功能一样有特定的大脑功能定位。

1.1.1 前额叶皮层与认知个体发育中，系统发生上最晚出现、发育中最迟成熟的前额叶皮层在脑的许多高级功能中起关键作用，是最高级别的联合皮层。联合皮层的多少和动物认知功能有着最直接的关系[3]。联合皮层不直接参与感觉或运动功能，而是接受来自感觉、运动和其他脑区的信息，对这些信息加以整合处理，然后将信息传回到这些脑区，调控它们的活动。前额叶皮层是指额叶中央前回和中央旁小叶以前的广大皮层，具有广泛的皮层间和皮层下输入和输出投射联系，复杂的纤维联系模式决定了其功能上的复杂性，在包括注意力调控、学习和记忆[4]、行为调控、行为的计划和策略、思维和推理等高级认知功能中发挥着关键作用。通过行为电生理学、神经心理学、Stroop干扰任务测试、联合学习实验、脑功能成像及Hanoi塔智力游戏等研究发现前额叶皮层受损的动物或受试人员其注意力选择性功能明显降低，注意力分散，前额叶皮层的抑制功能低下，可以出现注意力缺陷多动障碍；联合学习能力明显受到损害，不能坚持正确反应，不能纠正错误行为；记忆力重组，出现记忆错误；注意力切换能力降低，行为活动杂乱无章，缺乏有条不紊的计划；思维和推理能力也明显降低。

1.1.2 内侧颞叶与记忆内侧颞叶是一组相互联系的结构，包括海马及其周边的内嗅皮质、嗅缘皮质、构成大部分海马旁回的皮质，在陈述性记忆和情绪行为的背景调节中起关键作用[5]，关键是海马、海马附近的皮质区以及这些结构和大脑其他部位的连接通路。海马是位于侧脑室内侧的一个穹隆型结构，是学习记忆、空间定位的重要中枢。内侧颞叶接受来自大脑联合皮质的输入，首先到达海马旁皮质和嗅皮质，然后进入海马进行处理。海马的主要输出通路是穹隆，到达丘脑和下丘脑。海马损伤主要是顺行性遗忘，对新近发生的事情出现记忆障碍。海马及其周围的皮质一起对来自联合皮质的信息发挥关键的转换作用，有假说认为这些结构巩固记忆并把记忆转移到新皮质，但它们也有可能作为必要的中间处理阶段而不是记忆巩固，或者是在记忆转化为永久记忆前的暂时储存场所。以鼠为研究对象实验发现，单纯的海马损伤引起的学习障碍比对灵长类的动物来说相对严重。鼠的海马对于空间方位学习非常重要，通过方位的学习动物获得对其所处位置的记忆。有研究发现大鼠海马而不是新皮质损伤，学习将受到严重损伤，海马对于空间学习的巩固是必要的，但是记忆储存的位置接下来会发生转移，可能是新皮质。在灵长类动物中，海马作用较广，可建立各种刺激之间的联系，然后形成对某个事件的不同情节的分别记忆，即情景记忆的强化。

1.1.3 边缘系统与记忆边缘系统在陈述性记忆的形成及记忆的调节中也发挥着重要作用。边缘系统是间脑和边缘叶的统称。间脑位于脑干和端脑之间，虽然体积不到中枢神经系的2％，但结构和功能却十分复杂，仅次于大脑皮质，直接参与人的神经与体液的调节机能，与人的情绪发生与变化有直接关系。隔区（包括胼胝体下区和终板旁回）、杏仁核、扣带回、海马旁回、海马和齿状回等，它们属于原皮质和旧皮质进化而来，共同构成边缘叶。这部分和动物有相似处，主要与人类的情绪、学习与记忆、内脏功能调节和睡眠等有关。间脑与边缘叶在功能上有密切关系，所以有人将它与间脑中的下丘脑等共同称为边缘系统。大鼠双侧边缘区化学性损毁后进行双盲Y迷宫试验结果发现大鼠出现了严重的学习记忆功能障碍，应用功能性核磁共振在人体活体试验也证明了边缘区的学习记忆功能[6]，而且与内侧颞叶及前额叶皮层之间存在联系。因此大脑的任一特定部位不能独立于其他脑区来单独行使储存生活经历的记忆功能。正是这些相互联系的脑结构构成了大脑的记忆系统。

1.2 认知的分子基础

1.2.1 Ca2+与认知功能Ca2+广泛分布于机体的各种组织细胞和体液，在细胞多种生理生化反应中起重要的信使或偶联作用[7]。在神经系统Ca2+参与神经细胞突触传递、递质释放、细胞构筑和生长、突触可塑性改变等过程，与学习记忆存在密切关系。海兔缩鳃反射习惯化、敏感化的细胞机制研究肯定了Ca2+在学习记忆中的重要作用。细胞内钙离子的来源主要有两条途径：一是胞内Ca2+库的释放[8]，另一条是胞外Ca2+内流。大量研究表明[9-10]，脑细胞内钙水平过高或过低都会影响动物的学习记忆过程。突触传递是学习记忆等神经活动的重要过程，高等动物神经系统的信息传递基本上依赖于化学突触，而神经递质有效快速的释放对突触后电位的产生是必要的一步，Ca2+参与神经递质的贮存和释放，Ca2+内流减少则导致递质释放减少。突触后膜电位长时程增强(long-term potentiation，LTP)效应是学习和记忆储存的功能单位，LTP的诱发及维持，尤其在诱发阶段，Ca2+作为信使，起到了非常重要的作用[11]。它不仅是LTP产生的触发器，而且能通过激活下游的蛋白激酶、磷酸化ERK，以及活化即刻早期基因(IEGs)等促进基因转录和蛋白质合成，最终参与LTP的维持。而细胞内Ca2+超载会使Ca2+依赖性生理生化反应超常运转、耗竭ATP、产生自由基，直至引起细胞死亡。如果Ca2+超载发生在神经细胞，干扰LTP，可引起神经可塑性及认知功能障碍，出现痴呆。

1.2.2 兴奋性氨基酸类递质[12]与认知功能中枢神经系统中含量最高的神经递质是氨基酸类，包括兴奋性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)和抑制性氨基酸。其中谷氨酸(Glu)含量最高，是哺乳动物脑内最重要的兴奋性递质。大约40%的突触以Glu为递质。EAA在学习记忆、发育中的突触可塑性、神经元营养、树突的生长形成以及在认知功能等方面具有重要作用，可诱发突触产生LTP作用。而海马突触联系的可塑性和LTP是大脑学习记忆的基础。海马突触LTP的产生依赖于海马CA1区和CA3区细胞的突触联系，这种突触联系又依赖于Glu作为神经递质的作用。在正常情况下，Glu储存于CA3区神经末稍的囊泡中，神经末梢兴奋时，囊泡内Glu以胞裂外排的形式释放。释放出的Glu与CA1区的神经突触上的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体结合，使NMDA受体掌控的离子通道开放，Ca2+进入突触后的CA1区神经细胞内，与细胞内的钙调蛋白结合，并激活Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶PKC和酪氨酸激酶Fyn。在这些激酶的共同作用下产生LTP。哺乳动物中枢神经系统内NMDA受体从大脑皮层到脊髓都有广泛分布，其中以大脑皮层和海马密度最高。所以，Glu是产生LTP效应和使大脑具有学习记忆能力的核心分子。但病理情况下，细胞外间隙中Glu浓度增高，过度剌激其受体，对中枢神经系统(central nervous system，CNS)有明显的毒性作用即兴奋性神经毒性作用：促进Na+、Cl-水的内流引起急性神经元肿胀、死亡；Ca2+超载导致脂质过氧化和自由基产生、炎症因子等生成，破坏血脑屏障，引起迟发型神经元损伤等[13]。

1.2.3 一氧化氮(Nitric oxide，NO)与认知功能NO是由一氧化氮合酶（NOS）调节生成的，参与松弛血管平滑肌、抑制血小板聚集、介导神经递质传递等多种生物学效应。在CNS中NO通过参与LTP形成，调节学习记忆功能，NO参与LTP的过程为：EAA的NMDA受体活化后，引起突触后神经元Ca2+内流，激活一氧化氮合酶(NOS)使NO生成增加，NO很快弥散至突触前神经元，使突触前神经元不断释放Glu递质，对LTP效应的维持起促进作用。NO还可以舒张血管平滑肌，改善损伤局部脑血流而起到脑保护作用。病理情况下，NOS被激活，内源性NO过量产生和释放，产生大量的氧自由基产物如羟自由基(·OH)和二氧化氮自由基(NO2·)，从而促进一系列氧化反应，导致细胞的氧化损伤[14-15]。

1.2.4 乙酰胆碱与认知功能乙酰胆碱(Ach)是认知相关的重要神经递质，胆碱能神经可以调节大脑皮层的兴奋与抑制，对于学习记忆产生影响。微透析采样技术发现，动物在空间学习的过程中隔区和海马内胆碱的摄取量明显增加。研究证实多种变性疾病引起的空间学习障碍均与乙酰胆碱能神经元、神经纤维的减少有关[16]。胆碱能假说认为，中枢胆碱系统功能下降导致认知能力受损，其受损程度和乙酰胆碱酯酶（AchE）的活性升高及Ach合成减少呈正相关，有研究显示，大脑遭到缺血再灌注损伤时，表现为AchE的活力上升，使Ach的降解加快，胆碱能神经功能下降，学习记忆能力显著下降。通过抑制AchE活性，减少Ach的降解，补充胆碱，可以维持中枢胆碱能系统的正常功能，增强空间学习和记忆能力。

2 婴儿脑损伤发生机制与认知功能障碍

婴儿脑损伤的致病因素包括产前、产时、产后因素，以妊娠早期宫内感染，出生前后缺氧新生儿颅内出血，早产，低出生体重，新生儿黄疸等所致脑损伤最为常见。发病机制复杂，主要涉及能量代谢及细胞因子的免疫炎症作用。脑损伤时脑组织能量衰竭导致脑细胞死亡的瀑布样反应：①Na+-K+-ATP酶功能衰竭；②细胞内Ca2+超载；③自由基大量蓄积；④缺血再灌注时中性粒细胞浸润及细胞因子大量释放引起炎症反应[2]，如IL-1、2、6，IFN，TNF-α、β，CSF，加重水肿及组织缺血缺氧甚至细胞死亡[17]。

大脑的许多区域及多种细胞因子和递质都参与了认知功能作用的发挥。一方面脑损伤通过各种机制导致选择性神经元死亡，在成熟儿的缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemia brain damage，HIBD）中，大脑皮质坏死最常见，而前额叶皮层占整个大脑皮层面积的29%，所以新生儿HIBD前额叶损伤是认知功能发育障碍的重要因素。在大脑皮质损伤中，海马又是最易损区域。有研究[18]发现幼年期大鼠脑缺氧缺血导致的海马损伤所造成的结构改变是伴随其一生的，同时可以导致大鼠远期的学习记忆等高级认知功能明显的减退。边缘系统范围较小，但其功能复杂且与周围神经结构联系密切，脑损伤时其结构和功能直接或间接受累，从而影响神经功能发育。另一方面能量衰竭是婴儿脑损伤的发病机制，能量代谢异常引起一系列分子机制异常、神经递质调节功能障碍及炎症反应发生，如细胞内Ca2+超载、Ach减少、EAAs过多、自由基生成增多而清除减少、NO及炎症介质生成增加等。以上解剖结构及生理生化反映的异常均将直接或间接影响脑功能，对快速发育中的婴幼儿脑组织影响尤其值得关注，因为其直接影响患儿的生长发育及生存质量，且影响很有可能是伴随其一生的。

小儿是生长发育中的机体，婴儿期、幼儿期尤其是3岁之前脑生长发育快、代偿性强、可塑性强，是学习的最佳时期。因此对新生儿期脑损伤造成的认知功能障碍做到早期发现，早期进行感知刺激和动作、语言训练，并从身心、行为、情绪、喂养等综合治疗基础上进行早期干预，可促进脑结构发育和功能代偿，有利于患儿恢复和减轻后遗症。

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(收稿日期：2008-12-29)