殷科珊,曹 婕,董 婕,江蓉蓉,欧 强,张建良,巫善明

(上海市公共卫生临床中心特需科,上海,201508)

恩替卡韦能快速、强效地抑制乙肝病毒(HBV)复制,疗效优于拉米夫定,且对初治患者治疗1年无耐药发生,治疗6年后的耐药率仅为1.2%[1-2]。2009年美国肝病研究学会建议对慢性乙型肝炎失代偿性肝硬化(DLC)患者,应尽快使用能迅速抑制病毒且发生耐药风险低的核苷类药物。恩替卡韦适用于DLC的治疗,但其用于DLC患者的安全性和有效性的临床资料尚缺乏[3]。本中心应用恩替卡韦治疗乙肝DLC患者,并与拉米夫定治疗进行临床对照研究,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2008年l月～2009年12月乙肝DLC患者63例,其中男47例,女 16例,年龄34～74岁,平均51.8岁,诊断符合 2000年9月西安会议修订的病毒性肝炎防治方案的标准[4],入选条件:①Child-Turcotte-Pugh分级(CPT评分)B级;②血清乙肝病毒定量(HBV DNA)≥1×104拷贝/mL;③未进行过抗病毒治疗。排除条件:①伴有严重心、肾、内分泌及造血系统疾病;②伴有肝性脑病、活动性消化道出血、原发性肝癌;③不签署知情同意书。按自愿原则将乙肝DLC患者分为恩替卡韦组30例、拉米夫定组33例。9例乙肝DLC患者于治疗开始后12周内因并发肝性脑病、上消化道出血退出研究,最终54例患者完成48周治疗:恩替卡韦组24例,其中男17例,女 7例,年龄(50.9±9.2)岁,病程(3.2±2.2)年,腹水患者21例;拉米夫定组30例,其中男 23例,女 7例,年龄(52.4±6.4)岁 ,病程(3.3±2.5)年,腹水患者25例。2组患者一般情况比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

在综合治疗的基础上,恩替卡韦组给予恩替卡韦0.5 mg口服,1次/d,拉米夫定组给予拉米夫定100 mg口服,1次/d。对完成48周疗程者进行统计分析,其中恩替卡韦组24例,拉米夫定组30例。

1.3 观察指标

观察药物不良反应,治疗前、后患者精神状况及消化道症状,治疗前和治疗后1、12、24、48周的血常规,丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBiL)、白蛋白(Alb),血清肌酐(SCr),凝血酶原活动度(PTA)凝血功能,HBV DNA、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎e抗体(HBeAb)、外周血白细胞(WBC)、外周血红细胞(RBC)、外周血小板(PLT)、CPT评分及腹水消退情况。

2 结 果

2.1 2组治疗前、后HBV DNA及HBeAg比较

治疗前,2组患者HBV DNA分别为(5.74±0.92)lg拷贝/mL、(5.62±0.83)lg拷贝/mL,2组患者HBeAg阳性分别为11例(45.8%)、15例(50.0%),2组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。用药48周后,恩替卡韦组和拉米夫定组HBV DNA<500(2.70lg)拷贝/mL分别 19例(79.2%)、24例(80.0%),2组HBeAg血清学转换分别4例(16.7%)、3例(10.0%),2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组治疗前、后肝功能及CPT评分比较

2组均在用药48周内ALT、AST、TBiL显著下降,Alb增高,PTA改善,腹腔积液减少,CPT评分降低,表明两组患者治疗后肝脏生物化学检查均明显改善(P<0.01)。分别于治疗前及治疗48周后组间比较,2组肝功能、CPT及腹腔积液差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组用药前和用药48周时肝功能及CPT比较( x±s)

2.3 2组治疗前、后血清肌酐及血常规改变

治疗前和用药48周后,恩替卡韦组、拉米夫定组血清肌酐及血常规均无明显异常。治疗前,2组SCr、WBC、RBC、PLT差异均无统计学意义(P>0.05);治疗48周后,2组差异也无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组用药前和用药48周后血清肌酐及外周血象比较( x±s)

2.4 2组治疗后发生肝细胞癌及耐药情况比较

恩替卡韦组2例(8.3%)出现肝癌,拉米夫定组3例(10.0%)出现肝癌,差异无统计学意义(P>0.05)。完成48周治疗的54例患者无严重不良反应发生,拉米夫定组7例(23.3%)出现耐药,后加用阿德福韦酯联合治疗,而恩替卡韦组无耐药发生。

3 讨 论

慢性乙肝每年约2.1%～6.0%可进展为肝硬化[5]。代偿性肝硬化发生肝功能失代偿的年发生率为3.3%～4.0%[6]。DLC患者每年约有20%～57%死亡[7]。2005年中国慢性乙型肝炎防治指南推荐,在知情同意的基础上,对于DLC患者,可给予拉米夫定治疗,以帮助改善肝功能、延缓或减少肝移植的需求,但治疗期间不可随意停药[8]。恩替卡韦抗HBV作用强于拉米夫定,且耐药发生率低,初治患者2年的HBV耐药发生率为0[9],但用于治疗乙肝DLC患者的数据较少,故本研究以拉米夫定为对照,观察恩替卡韦在乙肝DLC治疗中的疗效与安全性。

结果显示,用药 48周后,恩替卡韦组患者HBV DNA阴转率为79.2%,HBeAg血清学转换率为16.7%,拉米夫定组HBV DNA阴转率为80.0%,HBeAg血清学转换率为10.0%,2组之间差异无统计学意义,表明恩替卡韦治疗乙肝DLC可获得与拉米夫定相同的病毒学及血清学应答。恩替卡韦治疗可获得与拉米夫定相同的肝脏生物化学改善作用。用药48周后,恩替卡韦和拉米夫定对血清肌酐及血常规均无明显影响。恩替卡韦组和拉米夫定组分别有2例和3例发生了原发性肝癌,组间比较差异无统计学意义。

本研究局限性:①因医学伦理因素,受试者是按自愿原则分组,而非随机入选,有可能影响研究结果;②拉米夫定组采用拉米夫定单药治疗,而非标准方案,即拉米夫定联合阿德福韦酯治疗,或拉米夫定优化治疗方案即治疗24周应答不佳时联合阿德福韦酯治疗,因此关于两组耐药发生率的研究意义不大;③未能对药物安全性进行研究。一些长期用药可能引起的并发症如乳酸酸中毒等未进行监测,有待在后期研究中进行探讨。

恩替卡韦治疗乙肝DLC患者的安全性还有待进一步观察研究,但其抗病毒等疗效与拉米夫定相似,且治疗48周时的耐药率为0,可将其视为乙肝DLC抗病毒治疗的有效药物之一。

[1] Gish R,Chang T T,DeMan R,et al.Entecavir results in substantial virology and biochemical improvement and HBeAg seroconversion through 96 weeks of treatment in HBeAg(+)CHB patients(ETV-022)[J].Hepatology,2005,42 Supp l:267A.

[2] 姚光弼,朱 玫,王宇明,等.恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎随机、双盲、双模拟对照研究[J].中华内科杂志,2006,45(11):891.

[3] Lok A S,McMahon B J.Chronic hepatitis B:update 2009[J].Hepatology,2009,50(3):661.

[4] 中华医学会传染病与寄生虫分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志,2001,19(3):56.

[5] 邓良准,李 锐.HBV-DNA乙型病毒性肝炎前S1抗原与HBV血清标志物的相关性[J].实用临床医药杂志,2011,15(1):118.

[6] 张福奎,张俊勇,贾继东,等.拉米夫定治疗失代偿乙型肝炎肝硬化的研究进展[J].中华内科杂志,2004,43(12):951.

[7] 计焱焱,高建萍,周 磊,等.肝硬化并发症研究进展[J].肝脏,2009,14(2):143.

[8] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华传染病杂志,2005,23(6):421.

[9] 姚光弼.中国乙型肝炎治疗策略[J].肝脏,2008,13(3):188.