刘会民，张 洁，张永进

(天津市海河医院，国家中医药管理局中医药防治传染病重点研究室，天津 300350)

异烟肼作为一线抗结核药物，应用非常广泛，但异烟肼的肝毒性较大，并有致外周神经炎的不良反应，在抗结核治疗过程中，其血药浓度与抗结核治疗效果及药物不良反应密切相关[1]，因此临床在使用异烟肼时应进行血药浓度的监测，为临床安全、有效、合理用药提供实验室依据。现将本院231例异烟肼血药浓度监测情况做一分析，供临床用药参考。

1 资料与方法

1.1仪器与试剂 LC-10A高效液相色谱仪(包括LC-10A泵，SPD-10A紫外-可见检测器，日本岛津)；N-2000色谱工作站，浙江大学智能工程研究所；高速离心机：KDC-16H型，科大创新股份有限公司中佳分公司；异烟肼，化学对照品，中国药品生物制品检定所,批号：100578-200401；甲醇、乙腈为色谱纯，其他试剂均为分析纯。

1.2病例资料 本院2005年8月—2010年12月以异烟肼(0.3 g/次，1次/d)治疗的结核病患者，共监测231例次，男性162例次，女性69例次，最小年龄15岁，最大年龄90岁，同服抗痨药物为乙胺丁醇和吡嗪酰胺，经干扰试验证明对异烟肼血药浓度测定无影响。

1.3方法 所有血样采集时间均在稳态(连续服药1周以上)，清晨服异烟肼后2 h，抽取静脉血2 ml，分离血清，采用高效液相色谱法(HPLC)测定异烟肼的血药浓度，样品提取采用10%三氯醋酸作为蛋白沉淀剂，取上清液加入桂皮醛进行衍生后，用0.45 μm针头式微孔滤膜过滤器过滤后直接进样，计算异烟肼的血药浓度。方法学验证：血浆中异烟肼浓度在0.25～32.0 mg/L范围内呈良好的线性关系，标准曲线方程Y=46 485X+4 876.2(r=0.999 6)，以信噪比(S/N)=3∶1计，最低检测浓度为0.1 mg/L。异烟肼有效血药浓度范围为3～5 mg/L[2]。

2 结果

231例异烟肼血药浓度监测中，低于有效治疗浓度范围者146例(63.20%)，高于者34例(14.72%)，结果均在线性范围之内，见表1，不同年龄段的血药浓度结果见表2。

表1 231例异烟肼血药浓度监测结果

表2 异烟肼血药浓度与年龄关系

3 讨论

3.1由表1可知，在本次监测的病例中，146例(63.2%)低于有效治疗浓度范围，低于陈冰报道的82.6%[3]，但高于Ray等[4]报道的48%。由表2可知，患者的年龄并不是影响血药浓度变化的主要因素，在各个年龄段几乎都存在血药浓度偏高或偏低的病例，年龄与浓度的相关系数，无统计学意义 (P>0.05)。

3.2异烟肼吸收后在肝脏经N-乙酰化酶代谢，形成乙酰异烟肼，然后水解为乙酰肼和异烟酸，乙酰肼进一步乙酰化形成稳定的代谢物二乙酰肼，并经肝药酶CYP2E1氧化成为具有肝脏毒性的无活性代谢物。N-乙酰化酶代谢分为快代谢和慢代谢型，亚洲人的慢代谢型占16.7%～26.7%，而欧洲人占40%～70%，因此亚洲人异烟肼的代谢较快，而N-乙酰化酶代谢的多态性是造成异烟肼药动学个体差异的重要原因。

3.3联合用药是治疗肺结核的常规方案，同时服用的利福平是肝药酶诱导剂，对CYP2E1有诱导作用，因此可增加异烟肼的清除率CL和降低AUC[5]。另有研究表明[6]：抗结核药物浓度较低可能还和结核病患者低的肠渗透性和吸收不良相关。而异烟肼用药剂量每增加1 mg/kg，其血药浓度增加0.327 μg/ml[7]，对于浓度较低的患者可以适当增加药物用量。

抗结核药物的浓度较低和临床治疗失败密切相关，因此对于治疗后临床效果不佳的患者，通过药物监测(TDM)调整用药剂量非常重要。

1 Peloquin,Charles A.Therapeutic Drug Monitoring in the Treatment of Tuberculosis.Drugs,2002,62(15):2169

2 ContelJR J E,Golden J A,McQuitty M,etal.Effects of gender,AIDS,and acetylator status on intrapulmonary concentrations of isoniazid.Antimicrob Agents Chemother,2002,46(8):2358

3 陈冰,许亦明，曹晓梅，等. N-乙酰化酶2基因型对中国肺结核患者异烟肼代谢的影响.中国临床药学杂志，2008，17(1)：35

4 Ray J , Gardiner I , Marriott D. Managing antituberculosis drug therapy by therapeutic drug monitoring of rifampicin and isoniazid. Intern Med J , 2003 , 33 (5) :229

5 Halen M,Baldan,Helene J,etal. The effect of rifampicin and pyrazinamide on isoniazid pharmacokinetics in rats.Biopharmaceutics&Drug Disposition, 2007,28:409

6 Pinheiro V G,Ramos L M,Monteiro H S,etal.Intestinal permeability and malabsorption of rifampicin and isoniazid in active pulmonary tuberculosis .Braz J Infect Dis,2006,10(6):374

7 Um SW,Lee SW,Kwon SY,etal.Low serum concentration of anti-tuberculosis drugs and determinants of their serum levels.Int J Tuberc Lung Dis,2007,11(9):972