付 于

脑缺血再灌注损伤具有复杂的发生机制,大量研究表明,脑缺血再灌注损伤主要与钙超载、兴奋性氨基酸、氧化应激反应、炎症反应、脑水肿和细胞凋亡等有关。其中,Ca2+超载及其触发的一系列有害代谢反应是导致缺血再灌注损伤神经细胞损伤和死亡的“最后共同通路”[1-2]。目前普遍认为细胞内 Ca2+进行性堆积能够引起缺血性神经元坏死和凋亡,经典的兴奋性毒性理论认为缺血性神经元损伤和死亡是过度激活的离子型谷氨酸受体触发Ca2+经其进入胞内所致。然而针对兴奋性毒性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂在临床试验中的失败,提示可能还存在其他非谷氨酸依赖性Ca2+通路[3-5]。

近年来大量研究发现了一些参与控制Ca2+内流或外排、负责维持这种离子动态平衡的整合膜蛋白,包括细胞外酸化时激活的酸感受性离子通道(acid sensing ion channels,ASICs)[6-8],氧化应激或神经元氧-葡萄糖剥夺时激活的瞬时受体电位通道(transient receptor potential protein2、7,TRPM2和 TRPM7)[9-19]以及依赖细胞膜两侧电化学梯度的Na+-Ca2+交换体(Na+-Ca2+exchanger,NCX)[20-21]。推测它们就是引起缺血再灌注神经元损伤和死亡的非谷氨酸依赖的钙离子超载机制的分子基础,因而阻断、抑制或调节非谷氨酸依赖的钙离子通路,成为治疗脑缺血再灌注损伤的更有希望的途径。

根据兴奋性毒性理论,缺血再灌注神经元的损伤和死亡就是Na+和Ca2+经谷氨酸受体进入细胞内的结果,这一理论指导了神经变性领域的基础性研究工作近30年。然而长久以来,第一、二、三代谷氨酸受体拮抗剂虽然在脑缺血再灌注动物试验中均有显著疗效,应用在人类脑卒中和脑外伤时却没有显示出神经保护作用。……