邢英琦,徐 静,李 琳,江新梅

(吉林大学第一医院神经内科,吉林长春130021)

O2对于所有微生物的生存至关重要,是维持细胞内能量平衡的有氧代谢必不可少的物质。缺氧,是指O2水平低于正常的状态,可出现于各种生理情况(胚胎发育、适应高海拔、伤口的愈合)与病理情况下(缺血性疾病和癌症)。缺氧是一系列神经疾病(包括卒中、脊髓损伤和外伤性脑损伤)的中心因素,为了适应缺氧,微生物出现一系列系统性和局部性的改变以维持O2的平衡,减低缺氧的影响。系统性的改变是增加体内血流量以增加氧的运输;局部性改变主要是血管再生;在细胞水平,最显著的适应缺氧的反应是减少氧化磷酸化,增加糖酵解,以增加ATP的产量;在分子水平,主要的调节细胞对缺氧反应的调控者是缺氧诱导因子(HIF-1)。

1 HIF-1的结构

HIF-1是一种随着细胞内氧浓度变化而调节基因表达的转录激活因子,是一个异二聚体,由氧调节亚单位HIF-1α(120 kDa)和结构亚单位91-94kDa HIF-1β,也称作芳香烃受体核转运蛋白或ARNT)组成。HIF-1α和HIF-lβ均为基本螺旋-环-螺线(bHLH)转录因子家族中的成员,并具有Per-ARNTSim(PAS)结构域。PAS结构域含有50多个氨基酸重复序列,由His-X-X-Asp基本序列构成。bHLH和 PAS结构域介导DNA的结合能力并和二聚化作用有关。α亚单位上其他结构域包括一个独特的O2-依赖降解结构域(ODDD),这是正常氧分压下HIF-1降解所必须的结构;还包括两个反式激活结构域(transaction domain,TAD),主要参与转录激活作用;还包括N-末端活性域(NAD)和C-末端活性域(CAD)。

2 HIF-1的调节

在体内HIF-1的活性调节主要有4个方面,即HIF-1 mRNA的表达水平调节;HIF-1蛋白水平的调节;HIF-1二聚化和DNA结合活性的调节;HIF-1转录活性的调节。……