于 丽，冯永堂，钱鹏飞，杜 玲

白细胞介素18（IL-18）是一种强有力的致炎细胞因子[1]。研究发现，IL-18参与了缺血性肾损害的发生和进展[2]。而有关窒息缺氧对IL-18及肾脏损害的影响报道较少。本文通过对窒息新生儿血清IL-18及尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖酐酶（NAG）水平的动态变化观察，探讨其与窒息缺氧的关系，为今后采取干预措施提供实验室依据。

1 资料与方法

1.1 对象 2003-09～2005-02大坪医院新生儿科收治的由健康母亲分娩的窒息新生儿28例 （试验组）。男15例，女13例；胎龄37～42周，体重2 500～4 000 g；轻度窒息16例（轻度窒息组），重度窒息12例（重度窒息组）。分度标准[2]：出生后1 min Apgar评分0～3分为重度窒息；1 min Apgar评分4～7分为轻度窒息；1 min Apgar评分8～10分为正常。以同期健康母亲分娩的正常新生儿20名作对照 （对照组），男12名，女8名。胎龄、体重、性别两组比较无显著性差异（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 新生儿出生后即抽取静脉血2 ml，其中窒息儿于第10天再抽取空腹静脉血，立即送检并分离血清，收集血清置-80℃冰箱冷冻保存，用于IL-18检测，用集尿袋收集尿液做尿NAG检测。

1.2.2 检测方法 血清IL-18采用ELISA方法（试剂盒由Austria Bender MedSystems公司产品），最后经酶标仪在450 nm处读取OD值，并在标准曲线上查出每一样品的浓度值。尿NAG由全自动生化分析仪测定。

1.3 统计学方法 采用SPSS12.0软件包建立数据库，本实验数据采用均数±标准差（±s）表示。同组不同时间变量间比较用配对t检验，多组间连续变量比较采用方差分析，指标间比较用直线相关分析。

2 结 果

2.1 新生儿生后第1天血清IL-18及尿NAG水平与对照组相比，重度窒息组血清IL-18水平显著升高 （P＜0.01），轻度窒息组亦有显著性差异 （P＜0.05）；尿 NAG 水平升高（P＜0.05）。轻、重度窒息组IL-18 水平无显著性差异（P＞0.05，表1）。

表1 三组新生儿生后第1天血清IL-18及尿NAG水平（±s）

表1 三组新生儿生后第1天血清IL-18及尿NAG水平（±s）

与对照组比较，*P＜0.05，#P＜0.01

2.2 窒息新生儿治疗10 d后血清IL-18及尿NAG水平 窒息新生儿从出生到第10天IL-18及NAG水平下降，与治疗前比较，有显著性差异（P＜0.05）。见表2。

表2 窒息新生儿治疗10 d后血清 IL-18及尿 NAG水平（±s）

表2 窒息新生儿治疗10 d后血清 IL-18及尿 NAG水平（±s）

与治疗前比较，*P＜0.05

IL-18（pg/mL） NAG（U/L）67.32±20.39* 58.21±26.48*70.13±25.61* 60.23±34.25*组别 n轻度窒息组 16重度窒息组 12

2.3 窒息新生儿血清IL-18及尿NAG水平的相关关系 以IL-18为自变量，NAG水平做因变量，单因素相关分析显示，IL-18水平与NAG水平呈显著正相关（P＜0.05）。

3 讨 论

新生儿窒息是由于产前、产时或产后的各种原因引起气体交换障碍，在出生后1 min内无自主呼吸或未能建立规律呼吸，伴有低氧血症、高碳酸血症和酸中毒，其发生率为4.7%～8.9%[3]。新生儿窒息后的首发应激反应是血流动力学的改变，肾动脉的血流速度可降低50%[4]，肾损伤的发生率最高（约为57%）[5]，往往先于脑损害。目前临床上对于新生儿肾功能障碍的判断多依赖尿量减少，血BUN及Cr升高等，但新生儿尿量检测较为困难，血清BUN易受蛋白质摄入、血容量等多种因素影响，血清Cr受年龄、性别、饮食和肌肉含量的影响，肾小管也可少量分泌，而且只有当GFR下降至50%～60%以后才引起BUN或Cr的上升，所以它们往往无法早期判断肾脏损害。NAG是一种细胞溶酶体水解酶，正常情况下尿中含量极低，新生儿窒息时，肾小管上皮细胞缺氧缺血损伤，细胞膜通透性增加，大量NAG排入尿中，导致尿中NAG含量明显增加。国内吴志军等[6]研究显示，窒息新生儿尿NAG含量明显高于正常新生儿，而且重度窒息患者高于轻度窒息患者，提示尿NAG含量是反映窒息新生儿早期肾小管功能改变的敏感指标。

窒息的本质是缺氧，缺氧缺血超过一定时间后，可引起再灌注损伤，而再灌注损伤的触发因素被认为是细胞因子。作为有前炎因子特性的细胞因子IL-18，可诱导某些趋化因子和黏附分子的表达，刺激IL-1β、IL-8、TNF等细胞因子的生成，介导炎症反应或直接损伤肾脏细胞。皇甫长梅等[7]研究证实IL-18具有促进肾小管萎缩的作用。

本文结果显示，新生儿窒息时急性期血清IL-18水平明显升高，窒息程度越重，IL-18水平越高，提示IL-18参与窒息后多器官损伤。其可能的机制为：新生儿窒息时发生缺血再灌注，激活炎症细胞、内皮细胞，并分泌细胞因子IL-18入血增多，而IL-18水平的升高反过来又趋化、聚集和激活中性粒细胞，而加重炎症反应，加重再灌注损伤，形成恶性循环[8]。经治疗后血清IL-18显著下降，可接近正常水平，说明随着缺血、缺氧损伤的逐渐好转，血清IL-18也渐恢复正常，其动态变化可作为新生儿窒息治疗效果的监测。本研究观察28例窒息患者，入院时无论轻度还是重度窒息组，尿NAG水平均明显高于对照组，表明窒息患者早期即有肾脏损害。本文重度和轻度窒息组IL-18水平与尿NAG水平呈显著正相关，进一步提示IL-18水平升高是造成窒息新生儿肾脏损害的主要原因。

综上所述，新生儿窒息缺氧可导致IL-18水平升高，IL-18水平的升高又引起肾脏损害，提示检测血清IL-18含量有助于判断新生儿窒息病情以及预后；同时还可望应用抗IL-18来抑制缺血后的炎症反应，减轻免疫损伤。

[1]Hulthe J，Mcpheat W，Samnegard A，et al.Plasma interleukin(IL)-18 concentrations is elevated in patients with previous myocardial infarction and related to severity of coronary atherosclerosis independently of C-reactive protein and IL-6[J].Atherosclerosis，2006，188(2)：450-454.

[2]Melnikov VY,Ecder T,Fautuzzi G,et al.Impaired IL-18 processing protects caspase-1-deficient mice from ischemic acute renal failure[J].J Clin Invest,2001,107(9):1145-1152.

[3]陈自励.新生儿窒息的现代概念和诊断治疗进展（上篇）[J].中国实用儿科杂志，2000，15（5）:307-309.

[4]董文杰.血流动力学检测在新生儿窒息诊断治疗中的作用[J].中国医药指南，2010,8(10):72-73.

[5]Aggarwal A,Kumar P,Chowdhary G,et al.Evaluation of renal functions in asphyxiated newborns[J].J Trop Pediatr,2005,51(5):295-299.

[6]吴志军，陈 幽，黄上明.住院新生儿尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖酐酶筛查临床意义[J].中国儿童保健杂志，2006，14(1):31-33

[7]皇甫长梅，刘华锋，唐德燊，等.IL-18对人近端肾小管上皮细胞增殖及凋亡的影响[J].广东医学院学报，2008，26(6):587-589.

[8]Woldbaek PR，Sande JB，Stromme TA，et al.Daily administration of interleukin-18 causes myocardial dysfunction in healthy mice[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，289：708-714.