张冠中,焦顺昌

(解放军总医院,北京 100853)

培美曲塞是一种多靶点抗叶酸代谢细胞毒药物,对胸苷酸合成酶等叶酸代谢依赖酶有显著的抑制作用,因其有效性和良好耐受性被批准单药用于非小细胞肺癌的二线治疗。目前培美曲塞联合顺铂一线治疗及培美曲塞单药维持治疗非鳞状细胞非小细胞肺癌亦获准应用。现就培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研究进展综述如下。

1 作用机制及药理学特点

培美曲塞是一种抗叶酸代谢物,通过还原型叶酸载体、α叶酸受体及双质子叶酸载体进入细胞内[1],由叶酸聚谷氨酸合酶(FPGS)催化快速生成聚谷氨酸培美曲塞,其与单体相比具有更好的稳定性及对于靶酶的亲和力[2]。培美曲塞的主要作用机制是抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT),干扰胸腺嘧啶和嘌呤的合成,进而达到抑制肿瘤细胞生长的目的[3]。近来研究显示,氨基咪唑甲酰胺核苷酸转甲酰酶(AICARFT)亦是培美曲塞的靶酶之一[4]。

培美曲塞通过对上述靶酶的抑制诱导细胞周期同步化于 S期从而诱导细胞凋亡,增强其他化疗药物的抗肿瘤活性,培美曲塞与顺铂、卡铂、奥沙利铂、吉西他宾等化疗药物联合有促进和相加作用。培美曲塞亦可为放疗增敏。序贯给予培美曲塞和靶向药物厄罗替尼可见相互促进作用。研究发现叶酸及维生素 B12缺乏患者的血液学毒性发生率较高,因此推荐应用培美曲塞时常规补充叶酸及维生素 B12治疗。……