(首都医科大学附属复兴医院，北京100038)

宫腔粘连(IUA)是指因各种原因导致子宫内膜基底层损伤而引起的子宫壁的相互粘连，其确切发病机制尚未明了，可能与其体内促进或抑制组织纤维化的一些细胞因子发生变化有关。现就这些细胞因子的研究进展综述如下。

1 转化生长因子-β1(TGF-β1)

TGF-β1是TGF家族中的一员，主要参与组织的纤维化作用，能刺激间质细胞生长，对细胞外基质(ECM)的产生有明显促进作用，能引起胶原蛋白和纤维连接蛋白的增加。许多研究显示，阻断TGF-β1的表达和活性可以减轻肝、肾、肺等组织纤维化的程度［1］。成九梅等［2］发现重度IUA患者子宫内膜腺上皮细胞TGF-β1的表达明显高于轻、中度患者，认为TGF-β1的异常表达可能参与宫腔粘连的形成。TGF-β1在子宫内膜创伤后再生前促使成纤维细胞活性增加，还可能通过各种途径及信号传递使子宫内膜基质金属蛋白酶类(MMPs)产生减少，活性降低，共同参与IUA的形成。

2 金属蛋白酶9(MM P-9)

MMP-9是一种糖蛋白，可由多种细胞分泌，参与胚胎正常发育及组织重塑，并在创伤修复、炎症反应等病理过程中发挥重要作用，是调节蛋白水解活动的关键酶［3］。在体内MMP-9的蛋白水解活性受非特异性和特异性抑制剂的抑制，前者包括TGF-β、α1抗蛋白酶及α2巨球蛋白;特异性抑制物是金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)。成九梅等［4］发现，重度IUA患者子宫内膜腺上皮中MMP-9的表达明显低于轻、中度患者，MMP-9的低表达可使蛋白水解活性降低，破坏了纤维蛋白溶解和合成的平衡，导致ECM的沉积。ECM在子宫内膜中大量堆积，子宫内膜逐渐被结缔组织取代，最终导致子宫内膜纤维化，参与IUA的形成。

3 组织型纤溶酶原激活剂(tPA)和纤溶酶原激活剂抑制因子-1(PAI-1)

tPA是纤维酶原激活剂中的一种，它作用于tPA受体，使细胞表面纤溶酶原转化为纤溶酶，在纤溶系统中起主要的作用。手术损伤和局部感染都可使腹膜组织PAI-1含量增高而tPA含量减少，从而引起腹腔粘连［5］。IUA是子宫内膜基底层损伤后异常愈合的结果，在损伤后局部组织是一个纤维蛋白渗出和纤溶同时进行的过程，决定纤维蛋白性粘连被吸收还是发生机化的是局部PA的活性。李刚等［6］研究发现，IUA组tPA比非粘连组表达低，PAI-1正好相反。IUA组宫腔纤溶活性减弱，从而使宫腔内渗出的纤维蛋白无法被及时降解清除，大量的纤维蛋白沉积于宫腔表面而形成网状结构，以后成纤维细胞不断侵入和增殖，最终形成永久的纤维结缔组织性粘连，这或许是发生IUA的机制之一。此外凝血和纤溶的失衡还会引起子宫肌层小血管的闭塞，而子宫内膜血管的减少会导致子宫内膜缺乏，还会使内膜对雌激素的刺激缺乏反应，这或许可以解释一部分IUA患者术后子宫内膜再生困难。

4 胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)及其受体(IGF-ⅠR)

IGF-Ⅰ是一类广泛存在于机体多种组织中的蛋白多肽，在促进机体的生长发育、组织修复、营养代谢和细胞的分化、凋亡及细胞外基质的生成中发挥调节作用。正常子宫内膜中也有IGF-Ⅰ的表达。Daian等［7］报道，IGF-Ⅰ是主要促纤维形成的细胞因子之一，与细胞表面相关受体结合，通过某种信号转导机制使细胞内某些与能量代谢有关的蛋白表达增强，葡萄糖转运及磷酸化增强，引起细胞合成代谢增强，胶原、纤维连接蛋白等ECM合成及分泌明显增强，并最终导致纤维化形成。而且IGF-Ⅰ还能作为一种促进因子来增强其他与纤维增生有关的细胞因子的作用。文献报道，IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR在肝、肺和肾纤维化发病机制中起促纤维化作用，手术、创伤使子宫内膜基底细胞受损，可能导致IGF-Ⅰ的表达增加。王素梅等［8］研究发现IUA患者子宫内膜腺上皮细胞IGF-Ⅰ的表达明显增高，提示子宫内膜纤维化可能与IGF-Ⅰ的过度表达有关。

5 雌激素受体(ER)

ER分为α和β两个亚型。在月经周期变化中，对子宫内膜的生理作用主要由ERα介导，ERβ起调节作用［9］。成九梅等［2］发现IUA组子宫内膜腺上皮细胞核上的ER表达程度明显高于非粘连组。腺上皮细胞胞核中ER表达明显增高，与IUA的严重程度成正相关性。雌激素的生物学效应一部分是通过与其相应的受体结合发挥作用，另一部分是通过一些细胞因子作为中介物质实现的。雌激素可能通过对MMP-9、TGF-β等相关因子的调控，使细胞外基质和纤维蛋白沉积增加，参与粘连形成。

6 结缔组织生长因子(CTGF)

CTGF是一种富含半胱氨酸的分泌性多肽，表达于人类多种组织器官中，是组织器官纤维化的关键因子。在生理状态下，机体组织间质细胞可有基础量的CTGF分泌;在病理状态下，CTGF的过度表达在某些增生性或纤维化性疾病的发生发展过程中发挥着重要的作用。CTGF基因属即刻早期基因，启动子含TGF-β应答元件，可被其选择性诱导激活，并作为其下游介质促进胶原合成［10］。CTGF与TGF-β1关系密切，TGF-β1可直接激活CTGF基因的转录，可特异性地诱导CTGF mRNA的表达;而 CTGF只介导 TGF-β1的负面效应(如组织器官纤维化)。在皮肤、肺、肝、肾等器官的纤维化发生中，已观察到CTGF的过度表达。Uzumcu等［11］发现在增殖期子宫内膜，CTGF在上皮和血管内皮细胞上高表达，间质细胞低表达或者不表达CTGF;在分泌期子宫内膜，在上皮和血管内皮细胞都有CTGF的表达，分泌早、中期在间质细胞的水肿区域和晚期的蜕膜化区域有CTGF高表达，这是首次报道在人的子宫组织中发现了CTGF的基因表达。目前尚无CTGF与IUA相关性的报道，二者是否有关值得进一步研究。

7 血小板源性生长因子(PDGFs)

PDGFs是一种重要的促间质细胞分裂增生的肽类调节因子，是结缔组织细胞如成纤维细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞及神经元等的强有丝分裂原和化学驱动剂。目前研究发现PDGF家族成员至少有4个，即PDGF-A、B、C、D。PDGFs是创面愈合过程中较早出现的生长因子之一，被称为损伤修复因子。在病理状态下，PDGF表达增加，通过诱导细胞转型、炎性细胞浸润、细胞因子产生等不同机制参与器官纤维化。目前国内外报道PDGF在心、肝、肺等重要器官纤维化过程的研究较多。

在妇科领域，PDGF与子宫肌瘤、宫颈、卵巢癌等疾病相关联。梁铭霖等［12］研究发现，PDGFs及受体在子宫肌瘤组织局部有高表达，其中PDGF-B表达受月经周期影响，可能在卵巢激素刺激子宫肌瘤细胞的增殖过程中发挥作用。胡蓉等［13］发现PDGF-A与宫颈鳞癌的发生有关，同时还发现PDGF-A蛋白和PDGF-A mRNA与淋巴结的转移及宫颈鳞癌的组织分级显著相关。PDGF及其受体在卵巢组织中的表达与卵巢癌的恶性行为有关，是卵巢癌预后不良的因素之一。PDGF是否参与了IUA的创面修复愈合，其与IUA的发生、严重程度和粘连分离术预后之间的相关性有待于进一步的研究。

综上所述，以上细胞因子在IUA中可能起重要作用，将有可能阐明IUA确切的发病机制，为临床预测和预防IUA的形成提供理论依据;同时，为将来临床应用这些细胞因子的拮抗剂预防IUA和分离术后宫腔再粘连的形成提供依据，从而开辟出一条预防和治疗IUA的新途径。

［1］田晓丽，杨杰.转化生长因子-β研究进展［J］.解放军预防医学杂志，2006，24(2):145-148.

［2］成九梅，靳琳，夏恩兰，等.雌孕激素受体及转化生长因子-β1在宫腔粘连发病机制中的作用［J］.中国实用妇科与产科杂志，2006，211(9):539-541.

［3］高颖，蔡定芳.基质金属蛋白酶-9与炎症反应的研究进展［J］.中国病理生理杂志，2003，19(8):1133-1136.

［4］成九梅，段华，夏恩兰.宫腔粘连患者子宫内膜基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达的研究［J］.中国妇幼保健，2007，22(18):2574-2575.

［5］刘洪斌，李东华.腹腔粘连形成机制及治疗研究进展［J］.中国中西医结合外科杂志，2005，11(1):84-86.

［6］李刚，申爱荣.宫腔粘连子宫内膜中tPA、PAI-1变化的研究［J］.医药论坛杂志，2008，29(5):1-2.

［7］Daian T，Ohtsuru A，Rogounovitch T，et al.Insulin-like growth factor-I enhances transforming growth factor-beta-induced extracellular matrix protein production through the P38/activating transcription factor-2 signaling pathway in keloid fibroblasts［J］.J Invest Dermatol，2003，120(6):956-962.

［8］王素梅，申爱荣.IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR在宫腔粘连患者内膜中的表达研究［J］.中国妇产科临床杂志，2009，10(2):146-147.

［9］Matsuzaki S，Fukaya T，Suzuki T，et al.Oestrogen receptor alpha and beta mRNA expression in human endometrium throughout the menstrual cycle［J］.Mol Hum Repord，1999，5(6):559-564.

［10］Leask A，Holmes A，Blackcm，et al.Connective tissue growth factor gene regulation.Requirements for its induction by transforming growth factor-beta-2 in fibroblasts［J］.J Biol Chem，2003，278(15):13008-13015

［11］Uzumcu M，Homsi MF，Ball DK，et al.Localization of connective tissue growth factor in human uterine tissues［J］.Mol Hum Reprod，2000，6(12):1093-1098.

［12］梁铭霖，汪宏波，王泽华.血小板源性生长因子及其受体在子宫肌瘤组织中的表达［J］.华中医学杂志，2004，28(6):351-352.

［13］胡蓉，于黎明.PDGF-A mRNA与PDGF-A蛋白在宫颈鳞癌的表达及其临床意义［J］.中国妇幼保健杂志，2005，5(20):155.