王建竹, 孔祥英, 林 娜

(中国中医科学院中药研究所， 北京 100700)

ERK信号转导通路与类风湿关节炎*

王建竹, 孔祥英, 林 娜△

(中国中医科学院中药研究所， 北京 100700)

细胞外信号调节激酶类; 关节炎，类风湿

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信号转导通路是细胞外信号引起细胞核内反应的重要通路，而细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)通路是MAPKs家族中的重要成员，其异常活化与类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)关节破坏的病理过程密切相关。

1 ERK信号转导通路的活化与生理功能

MAPKs家族是一类高度保守的苏氨酸/酪氨酸蛋白激酶，可通过严格的3级酶促级联反应(MAPKKK→MAPKK→MAPK)激活，进而调节特定基因的表达。ERK是MAPKs家族中的一员，可被炎症因子、丝裂原、生长因子等激活，对细胞的生长、增殖、分化、存活等发挥重要作用[1，2]。

研究证实，受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体和某些细胞因子受体均可激活ERK信号转导通路。多数信号因子对ERK的活化都始于对Ras的激活，活化的Ras可进一步与丝/苏氨酸蛋白激酶Raf的氨基端结合并使其激活。Raf可磷酸化激活MEK1/MEK2，进而高度选择性活化ERK1和ERK2(即p44 MAPK和p42 MAPK)。G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors，GPCRs)也可通过一系列复杂的级联反应影响ERK活化。此外某些细胞因子受体可通过激活JAK、磷酸化Shc进而激活ERK。而负反馈调节则是保证MAPKs不持续活化的重要机制，MAPKs可以至少诱导产生3种不同的蛋白磷酸酶以抑制MAPK活化，分别为二元特异性磷酸酶、苏氨酸磷酸酶和酪氨酸磷酸酶[3-5]。

活化的ERK可作用于多种底物，如p90核糖体蛋白S6激酶(90 kD ribosomal protein S6 kinase, p90 RSK) 、磷脂酶A2和微管相关蛋白等。作用底物的多样化，决定了ERK功能的多样性。……