李守业，朱 妍，焦 悦，李昌煜

(浙江中医药大学，浙江 杭州 310053)

阿尔采末病(Alzheimer’s disease，AD)又称老年性痴呆，是一种中枢神经系统退行性疾病。老年斑(senile plaques，SP)是其主要病理特征之一，β-淀粉样蛋白(betaamyloid protein，Aβ)是SP的核心成分。以往研究证实，Aβ脑内异常代谢和沉积是AD发病的中心环节和共同途径。其中，Aβ由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经α、β和γ分泌酶剪切生成，而APP过度表达及异常裂解是Aβ沉积的始动因素。因此，抑制和减少APP的过度产生是治疗AD的重要策略之一。

1 APP

APP是21号染色体上的一个含有Aβ全部密码的基因编码蛋白质，结构具有同嗜性和异嗜性相互作用的特点。APP还具有组织器官特异性，其分布在心、脑、肾含量较高，尤以神经元和星形胶质细胞中含量最为丰富。既往研究表明，APP的二聚作用能够导致Aβ脑内积聚，但近来发现，APP家族中的另外两个成员APLP1和APLP2则会减少Aβ极性二聚体的形成［1］。

正常情况下，APP作为体内炎症反应、免疫反应、凝集反应及组织损伤、修复等生物过程中的重要物质，具有促进神经细胞生长分化、增强神经突触可塑性、参与细胞信号转导及促进细胞黏附的功能。而APP的功能主要依赖于其裂解片段可溶性的 APPs(sAPPα)和 APP蛋白胞内结构域(AICD)［2］。其中，sAPPα对神经细胞具有营养和保护作用，AICD则能够调节p53、脑啡肽酶等基因的表达。

APP裂解存在两种途径［3］:①主要裂解途径在Aβ序列间，裂解酶为α分泌酶，此途径不形成Aβ;②次要裂解途径在Aβ序列两侧，其裂解酶为β分泌酶和γ分泌酶，能够产生全长的Aβ。病理状态下，APP的次要裂解途径对Aβ的形成和积聚发挥着主要作用。……