陈虎

随着生命科学的发展，干细胞研究成为当今生物技术和生命科学的热点。干细胞是一类具有高度自我更新和多向分化潜能的细胞，是构成机体所有功能细胞的种子细胞，在体外适宜的培养条件下可以增殖，进而分化为多种功能细胞及组织器官。干细胞治疗克服了临床常规治疗的局限性，为再生医学和其他人类疾病的治疗打开了全新的思路。近年来，随着干细胞研究的快速发展，全球在干细胞治疗领域已经进行了大量探索，取得了一系列令人振奋的成果，且部分研究成果已经在临床试验中得到很好的应用。以干细胞自我复制与定向分化能力为基础并有望应用于临床的主要包括：胚胎干细胞（embryonic stem cell，ES 细胞）、诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPS 细胞）、成体干细胞[如：间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）和造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）]。其中 HSC 移植技术最为成熟，无论从其安全性、有效性的评价到技术标准以及伦理学规范等方面均取得了突破性的进展。

世界各国均在干细胞的研发及应用领域加大投入，欧美等国制定了干细胞研究和新药研发计划，我国也制定了《国家中长期科学和技术发展规划纲要》。根据纲要，2006 – 2020 年我国将重点研究干细胞增殖、分化和调控，生殖细胞发生、成熟与受精，人体生殖功能的衰退与退行性病变的机制，辅助生殖与干细胞技术的安全和伦理等。在“十二五”、“863 计划指南”中也提出“加快干细胞治疗技术的临床转化与应用”。

在我国，干细胞研究作为生命科学最热门的研究领域之一，近年来十分活跃。据统计，我国每年在 SCI 期刊发表的干细胞相关论文呈逐年增多趋势，2010 年超过 2300 篇，2011 年 1 – 9 月已经超过 1600 篇。有些研究领域在国际上处于领先地位，如血液病、肝病、心血管病、糖尿病及其相关并发症的研究。伴随着 ES 细胞和iPS 细胞的种种争议以及基础研究的相关结论，MSC 成为目前干细胞治疗的最佳选择之一。MSC 的多向分化、旁分泌效应、免疫调节的相关特性让人们自然会想到，如果能用这些细胞取代或修复因疾病而被破坏或损耗的老弱细胞而起到治疗作用，也许就不用再惧怕帕金森病、糖尿病、心脏病、脊髓损伤及退行性疾病了。在干细胞的转化研究过程中，我国的科研工作者早在 2004 年就将间充质干细胞作为三类生物制品及新药报批 SFDA 进行临床试验研究。我国作为人口众多的发展中国家，巨大的医疗市场不容忽视，至少 2.3 亿的心血管病患[1]、200 万～400 万的 1 型糖尿病病患[2-3]，超过 800万的阿尔茨海默病患[4]以及 400 万的血液肿瘤病患正等待着更积极有效的治疗。

我国的干细胞医疗市场正处于早期阶段，未来的发展空间和潜力非常巨大。在心脏疾病方面，我国已完成 MSC 心梗注射液的 I 期临床试验研究（SFDA 药品评审中心受理号 X0408234）；南京大学第一附属医院研究人员已经证实自体骨髓 MSC能显著改善急性心肌梗死患者的左心室功能，该论文已经被引 668 余次[5]。在肝病方面，中山大学第三附属医院研究人员长期随访结果表明，自体骨髓MSC 移植对由慢性乙肝病毒引起肝衰竭患者是安全的；短期内的有效性值得称赞，但长期结果没有得以显著改善；对于存在肝硬化的患者而言，自体骨髓 MSC 移植能够相对降低发生肝细胞癌的风险和死亡率[6]。在血液病方面，军事医学科学院附属医院研究人员率先在国际上开展了骨髓 MSC应用的临床随机对照试验，并证实骨髓 MSC 与异基因造血干细胞共移植能显著降低移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）的发生率[7]。在糖尿病方面，中国医学科学院血液学研究所研究人员已经证实移植自体的 G-CSF 动员的外周血单个核细胞能改善糖尿病患者的严重肢体缺血[8]。在神经系统疾病方面，复旦大学附属华山医院研究人员在《新英格兰医学杂志》上报道了利用神经干细胞治疗脑外伤患者的试验结果[9]。以上众多领域的专家学者们都在进一步研究干细胞治疗的有效性及安全性，拟行多中心临床随机对照研究，进一步明确其疗效。目前在 ClinicalTrial.gov 中由我国学者注册的 MSC 用于心脏疾病治疗的临床试验有 2 项（NCT01291329 和NCT01219452），占 2/17；MSC 用于肝病治疗的临床试验有 11 项（NCT01218464、NCT01342250、NCT01322906、NCT01233102、NCT01220492、NCT01224327、NCT00993941、NCT00976287、NCT00956891、NCT01221454 和NCT01223664），占 11/16；MSC 用于 GVHD 治疗的临床试验有 1 项（NCT00972660），占 1/17；干细胞用于糖尿病治疗的临床试验有 14 项（NCT01219465、NCT01341899、NCT01374854、NCT01415726、NCT01350219、NCT00807651、NCT01142050、NCT01143168、NCT00767260、NCT01157403、NCT00646724、NCT01413035、NCT01216865 和NCT00955669），占 14/56；干细胞用于神经系统疾病治疗的临床试验有 4 项（NCT01393977、NCT01360164、NCT01389453 和NCT01364246），仅占 4/282；MSC 用于肾脏疾病治疗的临床试验有 3 项（NCT00659620、NCT00658073 和NCT00659217），占 3/6；MSC 用于肺部疾病的临床试验有 1 项（NCT01207869），占 1/5。

我国干细胞研究者面临着更为棘手的问题是行业中虽有相关规范和操作标准、伦理指导原则和临床准入标准，但临床研究规范尚未明确，是自体成体干细胞通过三类技术准入，还是所有干细胞治疗均通过 SFDA 准入，目前政策尚未出台。笔者个人认为：干细胞临床研究准入途径应分为两部分：①三类技术准入（转化医学体系）；②按新药研发准入。自体成体干细胞、供受者一对一的异体成体干细胞可考虑按三类技术准入，因为作为成体干细胞的一种，HSC 的临床应用无论自体还是异体，在世界范围内均按三类技术准入。我们要做的是建立针对重大疾病的干细胞技术和产品的质量控制标准和行业规范，完善国家干细胞转化医学体系。而一供体对两个以上受者的成体干细胞治疗技术建议通过 SFDA，按新药准入。

现今干细胞临床研究正处在一个飞速发展的阶段，众多有识之士一致认为在干细胞治疗领域采用转化医学的模式，将临床与科研紧密结合，能更好地促进研究成果的转化。目前全球干细胞临床试验研究已有 3461 项，基础研究相对完备的 HSC 有3129 项，MSC 有 163 项，甚至连存在伦理问题和致瘤问题的 ES 及 iPS 都各批准了 11 项（数据来源于 ClinicalTrial.gov，截止至 2011 年 8 月15 日）。FDA 批准的干细胞临床试验主要以成体MSC 为细胞来源，试验方向主要是急性 GVHD、自身免疫性疾病以及急性损伤等方面。其中值得我们关注的是Osiris 公司的 Prochymal、TCA Cellular Therapy 公司和Geron 公司的 GRNOPC1。

规范化的管理是目前我国干细胞临床研究亟待解决的问题，也是干细胞事业在我国健康发展的重要保证。完善我国的干细胞治疗监管和准入体系迫在眉睫。在这方面，我认为解放军总后卫生部开了一个好头，首先在部队医院开展了干细胞治疗的三类医疗技术评审准入，使最新成果得到转化，使众多受死亡威胁的患者得到了新生，并促进了医学事业的进步，当然，准入的标准还有待进一步完善。

[1]National Center for Cardiovascular Diseases, China.Chinese cardiovascular disease report 2008-2009.Beijing: Encyclopedia of China Publishing House, 2009.(in Chinese)卫生部心血管病防治研究中心.中国心血管病报告 2008-2009.北京: 中国大百科全书出版社, 2009.

[2]Li LR, Zhu DL.Update on the treatment of type 1 diabetes.Chin J Dlabetes Mellitus, 2010, 2(1):12-14.(in Chinese)李莉蓉, 朱大龙.1型糖尿病治疗研究进展.中华糖尿病杂志, 2010,2(1):12-14.

[3]Wang YY, Zhong Y, Guo H, et al.Long-term follow-up and quality of life assessment in patients with type 2 diabetes after coronary stent implantation.Chin J Microcirc, 2009, 19(1):41-43, 45.(in Chinese)王燕燕, 钟勇, 郭华, 等.2型糖尿病患者冠状动脉支架植入术后长期随访及生活质量评价.微循环学杂志, 2009, 19(1):41-43, 45.

[4]Mou XH, Li HS, Chen ZF.Research progress in Alzheimer’s disease treated by the transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells.Chin J Gerontol, 2010, 30(24):3829-3831.(in Chinese)牟心红, 李海生, 陈振锋.骨髓间充质干细胞移植治疗阿尔茨海默病研究进展.中国老年学杂志, 2010, 30(24):3829-3831.

[5]Chen SL, Fang WW, Ye F, et al.Effect on left ventricular function of intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cell in patients with acute myocardial infarction.Am J Cardiol,2004, 94(1):92-95.

[6]Peng L, Xie DY, Lin BL, et al.Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: Short-term and long-term outcomes.Hepatology, 2011.

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[8]Huang P, Li S, Han M, et al.Autologous transplantation of granulocyte colony-stimulating factor-mobilized peripheral blood mononuclear cells improves critical limb ischemia in diabetes.Diabetes Care, 2005, 28(9):2155-2160.

[9]Zhu J, Zhou L, XingWu F.Tracking neural stem cells in patients with brain trauma.N Engl J Med, 2006, 355(22):2376-2378.