林 龙,王葆春,费 瑞

(1.海南省人民医院普外科,海南海口570311;2.吉林大学白求恩医学院细胞生物学系,吉林长春130021)

肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝脏在不同病因损害下所导致的肝纤维结缔组织的过度沉积,是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成增加和ECM降解不平衡的结果,是“慢性肝炎-肝纤维化-肝硬化”这一发展过程的枢纽。因而,阻断和延缓HF的发展是治疗各种肝病的重要策略,是国内外肝病研究领域的一大热点。肝纤维化是一个缓慢而动态过程,涉及到细胞、细胞因子和ECM之间的一系列复杂变化。越来越多的实验及临床证据表明[1],细胞因子在肝细胞再生调控及ECM的合成与降解方面有重要作用。其中,TNF-α是目前已知在肝纤维化研究中最早受到关注的细胞因子之一。它在人肝纤维化的形成过程中起到十分重要作用。

1 TNF-α与肝脏疾病

TNF-α是1975年,Carswell等在血清中发现的能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生出血坏死的因子,称为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)。1985年Shalaby把由巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α。研究表明,TNF-α能通过多种途径参与肝纤维化的调控:(1)作为重要的刺激原使肝星形细胞(hepatic stellate cell,HSC)活化,导致ECM合成增加并分泌多种细胞因子[2-3];(2)激活转录因子c-jun/AP-I,使胶原酶表达下降,基质金属蛋白酶表达升高[4];(3)刺激产生单核细胞趋化因子和中性粒细胞趋化因子引起白细胞在损伤部位聚集,加速肝纤维化进程[5];(4)在转录抑制剂的协同作用下介导肝细胞的坏死和凋亡[6-8]。Weiner等[9-10]研究发现,TNF-α不仅可使体内外培养的大鼠肝脏Ito细胞增加合……