崔颖，尹丽芳，李性天（.武汉科技大学附属天佑医院，武汉市 430064；2.湖北中医学院，武汉市 43006）

口服抗糖尿病药临床评价

崔颖1，2＊，尹丽芳1，李性天1（1.武汉科技大学附属天佑医院，武汉市 430064；2.湖北中医学院，武汉市 430061）

＊主管药师，在职研究生。研究方向：临床药学。电话：027-51164849。E-mail：cypypjy@163.com

口服抗糖尿病药为2型糖尿病的重要治疗手段。2型糖尿病病因主要为胰岛素作用不足（如抵抗或分泌不足），通常在40岁以后发病（也可发生于任何年龄）。患者体型正常或肥胖，病程常呈渐进式，初期可能没有任何症状。2型糖尿病病情较易控制，酮酸中毒较少发生（除非有感染或急症）。主要以调整饮食、改变生活方式和口服降糖药（必要时注射胰岛素）治疗。其发病率约为1型糖尿病的10倍，故其防治尤其值得重视[1]。

1 常用口服抗糖尿病药

临床抗糖尿病药可分为9类，其中包括3类注射用药物即胰岛素、胰岛淀粉样多肽类似物（Amylinomimetics）如普兰林肽（Pramlintide）、肠促胰岛素激素类似物（Incretin mimetics）如艾塞那肽（Exenatide）和6类口服药物即磺脲类、双胍类、格列酮类、格列奈类、α葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4抑制剂，其中口服药物是治疗2型糖尿病的主要品种[2]。

磺脲类（Sulfonylurea）：主要作用于胰腺B细胞膜上的磺脲受体，从而促进B细胞释放胰岛素，在高血糖时作用更明显。代表品种有格列本脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（Glipizide）、格列美脲（Glimepiride）。

双胍类（Biguanide）：其作用机制可能是抑制肠壁细胞吸收葡萄糖、抑制肝糖原异生，促进周围组织分解糖，增加靶细胞对胰岛素的敏感性等，不刺激B细胞分泌，对正常人不降低血糖。代表品种有二甲双胍（Metformin）。

格列酮类（Thiazolidinedione）：是过氧化物酶体增殖激活受体（Peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）特异性高亲和力配体，可提高骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖的吸收和降低肝糖的输出，提高细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态。代表品种有罗格列酮（Rosiglitazone）、吡格列酮（Pioglitazone）。

α葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidase Inhibitor）：抑制小肠刷状缘葡萄糖苷酶活性，使食物中的糖不易吸收，故可降低餐后血糖。代表品种有阿卡波糖（Acarbosee）、米格列醇（Miglitol）。

格列奈类（Megliginides）：通过与胰腺B细胞膜上特异性受体结合，使胰腺B细胞去极化，从而促进胰岛素分泌。代表品种有瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide）。

二肽基肽酶-4抑制剂（Dipeptidyl peptidase 4（DPP-4）inhibitors）：抑制DPP-4的活性，可以保护肠促胰岛素（Incretin）不被降解，刺激胰腺B细胞再生。代表品种有西他列汀（Sitagliptin phosphate）[3]。

由于作用机制不同，此6类药物可以单用也可联合使用。据统计，接受药物治疗6年内，为保证治疗效果，约25%～50%的患者采取了联合用药（包括胰岛素）。但调整饮食结构和保持健康生活方式（如减肥、戒烟及适宜的运动）仍是不可或缺的治疗手段，特别是在前驱糖尿病（Prediabetes）阶段和糖尿病早期，这些治疗手段控制血糖的效果并不亚于药物治疗。而对于合并有心脑血管疾病、脂质紊乱等的糖尿病患者，则必须施行药物治疗[4，5]。

2 治疗目标

药物治疗目标一般可分为短期、中期和长期3种（兼顾血糖、血压和血脂等指标），短期目标须使空腹血糖低于6.1 mmol·L－1（最好是5.6 mmol·L－1）和症状消失（或明显减轻）；而中、长期目标须使糖化血红蛋白（HbA1c）稳定在正常水平并摆脱糖尿病的各种并发疾病。对于HbA1c的最佳控制范围尚有不同意见，如美国有关专业学会和许多医学专家主张应维持在6.5%～7.0%，让HbA1c控制指标不低于6.5%，对于那些有反复低血糖发作史、患有冠心病、脑中风或处于糖尿病晚期阶段的患者尤为适宜[6]。

3 口服抗糖尿病药的治疗特点

不同类型的口服抗糖尿病药具有不同的特点，品种也较多，见表1。医师要根据患者的健康状况、体质量、正在使用的各类治疗药物和自身糖尿病的严重程度选择。近年来，在循证医学观点的指导下，不少研究者对既往有关临床资料进行回顾性分析，对目前常用口服抗糖尿病药的治疗特点进行了总结和归纳，是医师选择用药的重要参考资料。

4 口服抗糖尿病药安全性比较

对于大多数需接受抗糖尿病药的患者来说，用药带来的好处远远超过药品不良反应。不同药物的不良反应有明显区别，常见为低血糖（出汗、震颤、踉跄、头晕、饥饿，重者可致意识紊乱、昏迷甚至死亡）、体质量增加、胃肠道反应、水肿、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-ch）升高、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-ch）降低等，偶可引起充血性心力衰竭、贫血、血小板减小、白细胞减少、乳酸酸中毒、肝损害及过敏反应等。因不良反应而需停药者约为10%～20%，发生重度不良反应者约为1%。不同抗糖尿病药的正负治疗效应比较见表2。

由于不同的药物表现出不同的不良反应率，这一点是选药的关键之处。如磺脲类引发低血糖的频率与瑞格列奈相似，而较二甲双胍和格列酮类高，其重度低血糖发生率达9%～22%，而格列酮类为0～11%，二甲双胍仅为0～7%[12]。

已有确切证据证明，包括吡格列酮、罗格列酮在内的格列酮类药物诱发充血性心力衰竭的危险较其它口服抗糖尿病增高1.5～2倍。无心脏病既往史者服用后，其发生率高达1%～3%。为此，在吡格列酮、罗格列酮的使用说明书上已加载有可诱发心力衰竭的黑框（Black box）警示，用药期间（特别是罗格列酮）若身体任何部位出现浮肿、体质量突然增加或呼吸短促、困难时应高度警惕。所以，将此类药物作为首选时应慎重。尽管糖尿病患者较一般人群易发生心力衰竭，但二甲双胍和磺脲类药物用药后，并不增加这种发病可能。此外，与其它品种相比，吡格列酮、罗格列酮发生上、下肢骨折的频率增加约2%，特别是女性患者易出现腕、踝关节骨折[12，13]。

表1 口服抗糖尿病药的治疗特点[7，8]

表2 口服抗糖尿病药临床效应和安全性的配对比较[9～11]

二甲双胍可增加乳酸在血中积累，偶可致乳酸酸中毒，严重时可致命。这种反应多发生于合并有肾功能损害和（或）心力衰竭的糖尿病患者。此外，二甲双胍、阿卡波糖易引起胃肠道不良反应如腹胀、嗳气、恶心、腹泻等，一般虽不严重但有时可致患者不配合治疗[12]。

5 口服抗糖尿病药的选择

综合各类口服抗糖尿病药的有效性、安全性、经济性和用药依从性这4大指标，不同的患者在医师指导下可参照选用适合自身病情和经济承受能力的药物，见表3。

6 结语

一般情况下，需接受口服抗糖尿病药治疗的患者可首选：（1）二甲双胍单用或联用格列吡嗪（或格列美脲）；（2）格列吡嗪或其缓释制剂单用或联用二甲双胍；（3）格列美脲单用或联用二甲双胍。

以上用药方案的特点是价廉且疗效肯定，特别适合于中国国情。与磺脲类和双胍类等老品种相比，新上市的其它4类药物价格较贵。价廉、疗效肯定的格列本脲、格列吡嗪、二甲双胍已被2009版《国家基本药物目录（基层医疗卫生机构配备使用部分）》收录[18]，值得重视。

目前，美国、欧盟国家医学界亦一致推荐二甲双胍作为大多数新确诊的糖尿患者的首选药。若二甲双胍不能使血糖恢复正常，可考虑加用格列吡嗪或格列美脲；若患者有低血糖反应的可能，则可考虑选用吡格列酮。

若患者有二甲双胍使用禁忌证或不能耐受者，可选用磺脲类或新型口服抗糖尿病药。尽管有低血糖之虞，磺脲类仍宜优先选用；低血糖反应明显者，则可选用吡格列酮。若格列吡嗪、格列美脲或吡格列酮单用不能控制血糖、不能使HbA1c≤7%，可考虑联合用药。

若患者血糖和HbA1c治疗前基础水平较高，开始治疗即应联合用药，一般选用二甲双胍+磺脲类，也可选用二甲双胍+吡格列酮。

西他列汀作为一种新型口服抗糖尿病药，上市时间不长，其有效性和安全性还有待进一步观察，且其降低血糖和HbA1c的作用并不比二甲双胍或其它药优越。西他列汀单用时不易发生低血糖反应，但与磺脲类合用时仍可诱发此反应（当磺脲类剂量较低时低血糖反应较少见）。因此，一般不推荐西他列汀为首选，且其治疗费用也较昂贵。

表3 新、老口服抗糖尿病药的临床优势和缺点[14～17]

值得强调的是，当口服药物不能有效控制病情时，应及时考虑使用胰岛素等注射用药物。

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A

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2009-11-20

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