陈忠华，蒋宗明，郑羡河，张昌锋，胡双燕，樊菊美（浙江绍兴市人民医院麻醉科，绍兴市 312000）

帕瑞昔布钠超前镇痛对肺癌根治术患者细胞免疫功能的影响

陈忠华＊，蒋宗明，郑羡河，张昌锋，胡双燕，樊菊美（浙江绍兴市人民医院麻醉科，绍兴市 312000）

目的：研究帕瑞昔布钠超前镇痛对肺癌患者围术期细胞免疫功能的影响。方法：40例择期全麻下行肺癌根治术患者随机分为2组，Ⅰ组患者麻醉诱导前30 min静脉给予帕瑞昔布钠40 mg（稀释为5 mL）；Ⅱ组麻醉诱导前30 min静脉给予生理盐水5 mL，2组患者手术结束前10 min静脉给予帕瑞昔布钠40 mg（稀释为5 mL）后均接PCIA（病人自控静脉镇痛）泵给予芬太尼镇痛。于麻醉前（T0），手术开始后2 h（T1），术后24 h（T2）、48 h（T3）、120 h（T4）5个时间点用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）及自然杀伤（NK）细胞。结果：与麻醉前比较，2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在T1、T2、T3时和NK细胞在T1、T2、T3、T4时均明显降低（P＜0.05）。与Ⅱ组比较，Ⅰ组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在T2、T3时和NK细胞在T2、T3、T4时下降幅度较小（P＜0.05）。结论：帕瑞昔布钠超前镇痛能改善肺癌患者围术期的细胞免疫功能。

帕瑞昔布钠；超前镇痛；细胞免疫

肿瘤患者术前常存在不同程度的免疫功能紊乱，手术创伤、术后疼痛以及临床常用的阿片类药物均可抑制机体免疫功能[1]。肿瘤患者免疫功能低下可引起术后感染及残余肿瘤细胞生长、扩散。因此，术后尽早恢复免疫功能可改善患者预后。有效的术后镇痛、减少阿片类药物的使用均可改善患者免疫功能，促进患者预后。超前镇痛是围术期镇痛的一个新概念，指伤害性刺激作用于机体之前采取措施，防止外周和中枢神经的敏感化，达到减少或消除伤害性刺激引起的疼痛[2]。目前关于局部麻醉药和阿片类药物超前镇痛的研究较多，而非甾体类抗炎药研究较少[3]。本研究探讨帕瑞昔布钠超前镇痛对肺癌患者围术期细胞免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2009年3～10月40例择期行肺癌根治术患者，术者为同一组医师。术前大都经胸片和CT诊断，其中经纤维支气管镜活检证实12例。病理类型：鳞状细胞癌17例，腺癌12例，腺鳞癌4例，小细胞癌5例，大细胞癌2例。手术时间120～210 min，出血量100～400 mL，术中未输血。手术方法：肺叶切除21例，肺段切除9例，肺楔形切除8例，左全肺切除2例。排除标准：围术期需输血、支气管哮喘、美国麻醉师协会（ASA）分级Ⅲ级以上、对非甾体类药物过敏、充血性心力衰竭（美国纽约心脏病协会（NYHA）分级2～4级）、急性胃肠出血或急性胃十二指肠溃疡史、凝血时间异常（国际标准化比值（INR）大于1.5）、肝功能损伤（Child-Pugh评分大于9分）、术前3 d使用非甾体类抗炎药和喹诺酮类抗生素等。入选病例随机分为Ⅰ、Ⅱ组，每组20例。Ⅰ组于麻醉诱导前30 min经静脉给予帕瑞昔布钠40 mg（稀释为5 mL）。Ⅱ组于麻醉诱导前30 min静脉给予生理盐水5 mL。2组患者手术结束前10 min静脉给予帕瑞昔布钠40 mg（稀释为5 mL）后均接PCIA（病人自控静脉镇痛）泵给予芬太尼镇痛。2组PCIA药物为芬太尼10 μg·kg－1，用生理盐水稀释为100 mL，输注速率2 mL·h－1，PCIA剂量0.5 mL，锁定时间15 min。

1.2 麻醉方法

术前访视患者，禁食10 h以上，禁饮4 h，无术前用药。患者入手术室后开放患肺对侧上肢静脉，16 G穿刺输液，给予乳酸钠林格注射液500 mL（20～25 min滴完），静脉缓慢依次注射咪达唑仑0.05 mg·kg－1，芬太尼4.0 μg·kg－1，丙泊酚1.0～1.5 mg·kg－1，罗库溴铵0.9 mg·kg－1；给予罗库溴铵约100 s后进行双腔气管插管；经纤维支气管镜校正后完成固定气管导管（女性35F，男性37F），采用Drager麻醉机（德国Drager医疗器械公司）控制通气，术中行单肺通气，调节潮气量8～10 mL·kg－1，呼吸频率12～14次·min－1，吸呼比1∶2，维持呼气末二氧化碳分压（ETCO2）于32～36 mmHg，调整氧流量2 L·min－1，连接脑电双频指数（BIS）监测仪（美国Aspect Medical Systems公司），BIS值维持于40～60。术中持续吸入七氟烷、泵注瑞芬太尼及异丙酚维持麻醉与镇痛，间断追加罗库溴铵维持肌松。

1.3 标本采集与测定

分别于麻醉前（T0）、手术开始后2 h（T1）、术后24 h（T2）、48 h（T3）、120 h（T4）5个时间点抽外周静脉血10 mL用FACS流式细胞仪（美国BD公司）检测T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）及自然杀伤（NK）细胞（单克隆抗体由美国BD公司提供）。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料比较

2组患者年龄、身高、体质量、体质量指数（BMI）、手术时间、术中出血量比较以及患者的手术方式、病理类型、术前肺功能指标和血流动力学参数对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。一般资料比较见表1。

表1 一般资料比较（±s ，n＝20）Tab 1 Comparison of patients’general information（ ±s ，n＝20）

表1 一般资料比较（±s ，n＝20）Tab 1 Comparison of patients’general information（ ±s ，n＝20）

项目男/女年龄/岁身高/cm体质量/kg BMI/kg·m-2手术时间/min出血量/mLⅠ组（n＝20）15/5 68.8±11.7 172.3±6.5 67.6±10.3 22.5±2.3 156±33 255±45Ⅱ组（n＝20）16/4 69.7±11.4 169.8±6.6 66.4±10.7 22.9±1.9 158±36 265±50

2.2 2组T淋巴细胞亚群及NK细胞比较

2组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞于T1、T2、T3较T0降低（P＜0.05）；CD3+、CD4+、CD4+/CD8+至T4时已恢复至T0水平，而NK细胞仍未恢复（P＜0.05）。与Ⅱ组比较，Ⅰ组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在T2、T3时和NK细胞在T2、T3、T4时下降幅度较小（P＜0.05）。2组各时间点CD8+差异无统计学意义。2组各时间点T淋巴细胞亚群及NK细胞比较见表2。

表2 2组各时间点T淋巴细胞亚群及NK细胞比较（±s，n＝20）Tab 2Comparison of T-lymphocyte subsets and natural killer cells at each time point in two group（±s，n＝20）

表2 2组各时间点T淋巴细胞亚群及NK细胞比较（±s，n＝20）Tab 2Comparison of T-lymphocyte subsets and natural killer cells at each time point in two group（±s，n＝20）

与T0比较：＊P＜0.05；与Ⅱ组比较：#P＜0.05vs.at T0：＊P＜0.05；vs.groupⅡ：#P＜0.05

T0T1T2T3T4指标CD3+/%CD4+/%CD8+/%CD4+/CD8+NK细胞/%组别Ⅰ组Ⅱ组Ⅰ组Ⅱ组Ⅰ组Ⅱ组Ⅰ组Ⅱ组Ⅰ组Ⅱ组54.19±5.27 54.46±6.08 35.34±4.55 35.22±4.08 27.36±3.36 27.23±3.25 1.29±0.14 1.29±0.13 13.21±1.92 13.16±1.86 48.68±6.75＊47.53±5.84＊31.26±4.41＊30.24±3.84＊26.64±3.42 26.82±2.95 1.17±0.13＊1.13±0.13＊11.44±1.52＊11.12±1.46＊45.33±6.13＊#39.48±4.86＊29.63±3.96＊#24.37±4.26＊27.32±3.34 27.64±2.89 1.08±0.12＊#0.88±0.13＊10.87±1.32＊#9.03±1.27＊46.76±5.26＊#40.26±6.77＊30.49±4.73＊#25.43±3.89＊27.46±4.03 27.36±3.18 1.11±0.18＊#0.93±0.12＊11.13±1.54＊#9.23±1.52＊53.45±5.48 52.79±5.39 34.23±4.11 33.88±5.36 27.03±3.17 27.63±3.67 1.27±0.13 1.22±0.16 11.52±1.88＊#10.08±1.74＊

3 讨论

非甾体类抗炎药通过抑制外周、中枢神经系统环氧合酶（Cyclooxygenase，COX）而抑制前列腺素（Prostaglandins，PGs）产生，具有镇痛和抗炎作用。COX-1在外周和中枢均有表达，而COX-2主要分布于中枢神经系统，但疼痛、炎症介质、细胞因子和生长因子等上调COX-2后可成为外周产生PGs的主要酶，术前给予选择性COX-2抑制剂主要通过中枢COX-2来发挥镇痛效果[4，5]。本研究中使用的选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布钠，是伐地昔布的酰胺前体化合物，静注后可迅速被肝脏羧酸酯酶水解成伐地昔布，阻断花生四烯酸合成PGs而发挥抗炎镇痛作用，对COX-2的抑制作用是COX-1的28 000倍[6]。帕瑞昔布静脉注射后7～13 min出现可感知的止痛作用，23～39 min产生具有临床意义的止痛，2 h内达到最大效果。

T淋巴细胞在免疫应答、免疫调节中担当重要角色[7]。CD3+代表细胞免疫的总体水平，包括外周所有的成熟T淋巴细胞；成熟T淋巴细胞可分为CD4+和CD8+2个亚群，CD4+可协助B细胞产生抗体和辅助其它细胞参与免疫应答，为辅助T淋巴细胞；CD8+可抑制B细胞产生抗体和抑制其它细胞的免疫功能，CD4+/CD8+降低提示免疫功能低下，是疾病恶化和预后不良的重要标志。NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用，下降表示机体免疫功能受到抑制。本研究结果表明，肺癌根治术患者T淋巴细胞亚群和NK细胞的数量在手术开始后2 h下降，术后24 h达最低，术后48 h有所回升，至术后120 h T淋巴细胞亚群的数量接近麻醉前水平，而NK细胞的数量仍未完全恢复，这与Ng CS等[8]的报道基本一致。

虽然手术创伤可以引起患者细胞免疫功能的抑制，但手术后疼痛对机体免疫功能的影响也不容忽视。Estes S等[9，10]的研究发现，疼痛可引起大鼠NK细胞活性明显降低，从而导致大鼠在未用镇痛药的手术组肺部肿瘤细胞的滞留率明显增加；而使用小剂量氯胺酮镇痛的大鼠，其肺部肿瘤细胞滞留率明显降低，从而使手术所致肿瘤转移降低。Wang ZY等[11]研究认为，围术期使用COX抑制剂对机体免疫功能有保护作用。本研究结果显示，Ⅰ组患者使用帕瑞昔布钠超前镇痛，其免疫学指标在术后24、48、120 h明显好于Ⅱ组，提示帕瑞昔布超前镇痛在术后早期对机体免疫功能可能有保护作用。

总之，帕瑞昔布钠超前镇痛能改善肺癌根治术患者围术期的细胞免疫功能，但其具体用法、用量及作用机制仍有待进一步研究。

[1]Zou W，Guo Q，Wang E，et al.Intrathecal morphine suppresses immune function in rats with inflammatory-induced pain[J].J Int Med Res，2007，35（5）：626.

[2]Kissin I.Preemptive analgesia[J].Anesthesiology，2000，93（4）：1 138.

[3]辜晓岚，徐建国.超前镇痛的机制及其研究进展[J].医学研究生学报，2008，21（1）：99.

[4]杜 权，葛衡江，朱佩芳.围术期镇痛对术后炎症反应的影响[J].国际麻醉学与复苏杂志，2007，28（1）：48.

[5]Fornai M，Colucci R，Graziani F，et al.Cyclooxygenase-2 induction after oral surgery does not entirely account for analgesia after selective blockade of cyclooxygenase 2 in the preoperative period[J].Anesthesiology，2006，104（1）：152.

[6]崔向丽，赵志刚，陈 丽，等.新型注射用选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布钠[J].中国新药杂志，2009，18（14）：1 283.

[7]梁振涛，王宪沛，曾秋棠，等.胺碘酮对Kv1.3通道电流的阻断和体外激活T淋巴细胞表型的影响研究[J].中国药房，2008，19（19）：1 464.

[8]Ng CS，Lee TW，Wan S，et al.Thoracotomy is associated with significantly more profound suppression in lymphocytes and natural killer cells than video-assisted thoracic surgery following major lung resections for cancer[J].J Invest Surg，2005，18（2）：81.

[9]Estes S，Dinh T，Garrett N.A brief report of basic science：the effects of preincisional low-dose ketamine on natural killer cell activity in male Fischer 344 rats after intra-abdominal surgery[J].Dimens Crit Care Nurs，2009，28（1）：41.

[10]胡建楣，陈凤仪.高乌甲素对S180荷瘤小鼠的免疫调节作用研究[J].中国药房，2008，19（30）：2 343.

[11]Wang ZY，Wang CQ，Yang JJ，et al.Which has the least immunity depression during postoperative analgesia-morphine，tramadol，or tramadol with lornoxicam?[J].Clin Chim Acta，2006，369（1）：40.

Effects of Preemptive Analgesia with Parecoxib Sodium on Cellular Immune Function in Patients Undergoing Radical Resection of Lung Carcinoma

CHEN Zhong-hua，JIANG Zong-ming，ZHENG Xian-he，ZHANG Chang-feng，HU Shuang-yan，FAN Ju-mei
（Dept.of Anesthesiology，Shaoxing Municipal People’s Hospital of Zhejiang Province，Shaoxing 312000，China）

OBJECTIVE：To study the effects of preemptive analgesia with parecoxib sodium on cellular immune function in patients undergoing radical resection of lung carcinoma.METHODS：Forty patients undergoing selective radical resection of lung carcinoma were randomly divided into two groups.GroupⅠ were injected with 40 mg parecoxib sodium（diluted to 5 mL）and groupⅡwere injected with 5 mL normal saline 30 min before anesthesia induction.Then both groups were injected with 40 mg parecoxib sodium（diluted to 5 mL）10 min before completing operation and

PCIA with fentanyl.T-lymphocyte subsets（CD3+，CD4+，CD8+）and natural killer cells were measured by flow cytometry at five time points，i.e.before anesthesia induction（T0），at 2 h after incision（T1），24 h（T2），48 h（T3）and 120 h（T4）after operation.RESULTS：Compared with T0，the values of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+at T1，T2，T3and natural killer cells at T1，T2，T3，T4decreased in both groups（P＜0.05）.The decrease of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+at T2，T3and natural killer cells at T2，T3，T4in groupⅠ were less than those in groupⅡ（P＜0.05）.CONCLUSION：Preemptive analgesia with parecoxib sodium can improve the cellular immune function in patients undergoing radical resection of lung carcinoma.

Parecoxib sodium；Preemptive analgesia；Cellular immunity

R971+.2；R734.2

A

1001-0408（2010）42-3998-03

＊副主任医师，硕士。研究方向：临床麻醉与危重病医学。电话：0575-88229212。E-mail：qcma@zeldawear.com

2010-02-28

2010-04-02）