程 凯，徐珽，胡海波1，，唐 尧

（1.四川大学华西药学院，成都市 610041；2.四川大学华西医院药剂科，成都市 610041）

乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，是一种激素依赖性疾病。近年来，乳腺癌的内分泌治疗受到广泛关注。随着第3代芳香化酶抑制剂（Aromatase inhibitors，AIs）的研制和开发，对雌激素受体（ER）阳性患者服用他莫昔芬治疗的“金标准”地位发起了强有力的挑战，并逐渐成为乳腺癌辅助内分泌治疗的发展方向，有着良好的临床应用前景[1]。目前，内分泌治疗主要用于[2]：（1）术后辅助内分泌治疗，巩固手术治疗的效果；（2）复发或转移后的解救治疗；（3）术前新辅助内分泌治疗，使瘤体缩小及控制转移，为手术做准备。

AIs可分为3代：第1代AIs的代表氨鲁米特可在多个环节抑制肾上腺类固醇的合成，特异性不强，可致肾上腺功能全面抑制，且须联用氢化可的松，使其临床应用受到抑制，故现已很少使用[3]；第2代AIs的代表福美司坦不影响体内促黄体生成素、促卵泡激素、促甲状腺激素等分泌，因此不需联用氢化可的松[4]，但此药对雌二醇的抑制作用不稳定，且由于明显的首关代谢作用，该药必须每月肌肉注射2次[3]；第3代AIs包括非甾体类的来曲唑、阿那曲唑和甾体类的依西美坦。其中，来曲唑（商品名为弗隆）由瑞士Ciba-Geigy公司研发，于1996年在英国上市，临床主要用于绝经后妇女晚期乳腺癌的治疗，其机制为与芳香化酶底物可逆结合，从而阻滞芳香化酶的作用，其体内活性比氨鲁米特高150～250倍[4]。目前已有较多临床研究报道了来曲唑的疗效，本研究拟对这些研究进行全面系统的评价，以准确了解其有效性。

1 资料与方法

1.1 研究类型

随机对照试验（Radonmized controlled trails，RCT），无论是否采用盲法。排除动物实验及体外试验。

1.2 研究对象

纳入标准：①绝经后女性，包括自然绝经、手术去势、放疗去势、化疗致停经等；②经病理组织学或细胞学确诊的乳腺癌患者；③ER和/或孕酮受体（PR）阳性或不明。排除标准：①病情迅速进展不宜进行单一内分泌治疗患者；②有症状的脑转移患者；③有严重或不能控制的内科疾病患者；④同时存在未治愈的第二肿瘤患者。

1.3 干预措施

试验组采用来曲唑，对照组采用他莫昔芬。治疗方式包括：术后辅助内分泌治疗、复发或转移后的解救治疗和术前新辅助内分泌治疗。

1.4 结局指标

结局指标包括总体生存率（Overall survival，OS）、无病进展存活率（Progression-free survival，PFS）、客观反应率（Objective response，OR）。其中，OR以世界卫生组织（WHO）标准评价。

1.5 文献检索

计算机检索Cochrane图书馆（2008年第4期），PubMed（1978～2008年10月）、CNKI（1980～2008年10月）、CBMdisc（1978～2008年10月）等数据库。检索词：letrozole，femara，breast neoplasm，breast cancer，breast tumor，randomized controlled，来曲唑，弗隆，乳腺癌，随机对照。

1.6 文献筛选、质量评价与数据提取

由2名研究者独立筛选文献。首先阅读题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验进一步查阅全文，以确定是否真正符合纳入标准。文献质量评价按Cochrane系统评价手册5.0.0版[5]关于RCT的质量评价标准进行。数据提取使用自拟资料提取表，内容包括：①试验的一般情况：研究者，病例数，干预措施，2组患者的基线情况，结局指标；②研究质量：随机方法，分配隐藏，盲法，失访/退出情况。在质量评价和数据提取过程中，2名研究者交叉核对，若有不同意见与第三方讨论解决。

1.7 统计分析方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。首先，对纳入研究进行异质性检验，若各研究同质性好（I2＜50%），则采用固定效应模型；若存在异质性（I2≥50%），则应考察异质性的来源，去除异质性；若异质性仍存在，而这些研究具有临床同质性，则应用随机效应模型进行Meta分析；若各研究间存在明显临床异质性，不能合并，则采用描述性分析。本研究收集相关试验的的计数资料，计算相对危险度（Relative risk，RR）及其95%的可信区间（Confidence interval，CI）。

2 结果

2.1 检索结果和质量评价

2.1.1 检索结果。根据检索策略共检出相关文献147篇，经过一系列筛选，最终纳入6篇RCT，患者6316例，3篇为英文文献，3篇为中文文献。用于术后辅助内分泌治疗的1篇，用于复发或转移后的解救治疗的2篇，用于术前新辅助内分泌治疗的3篇。纳入研究的特征见表1（表中①代表OS；②代表PFS；③代表OR；“术后”代表术后辅助内分泌治疗；“复发或转移”代表复发或转移后的解救治疗；“术前”代表术前新辅助内分泌治疗）。

表1 纳入研究的特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.1.2 质量评价。本研究纳入的6篇RCT中，质量评价A级3篇，C级3篇。纳入研究质量评价见表2。

2.2 分析结果

2.2.1 术后辅助内分泌治疗。有1篇文献[7]报道了来曲唑用于术后辅助内分泌治疗的疗效，纳入患者4922例（试验组2463例，对照组2459例），均为一线用药，结果显示：（i）5年OS比较差异无统计学意义（2269/2463 vs.2248/2459，[RR＝1.01，P＝0.37，95%CI：0.99～1.02]）；（ii）5年PFS比较差异有统计学意义（2111/2463 vs.2041/2459，[RR＝1.03，P＝0.009，95%CI：1.01～1.06]）。

表2 纳入研究质量评价Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.2.2 复发或转移后的解救治疗。有2篇文献[8，10]报道了来曲唑用于复发或转移后的解救治疗的疗效，纳入患者975例（试验组488例，对照组487例），结果显示：（i）仅有Mouridsen[10]报道1年OS比较差异有统计学意义（368/453 vs.322/454，[RR＝1.15，P＝0.0003，95%CI：1.06～1.23]）；（ii）仅有 Mouridsen[10]报道3年PFS比较差异有统计学意义（94/453 vs.67/454，[RR＝1.41，P＝0.02，95%CI：1.06～1.87]），且Mouridsen[10]的试验观察到平均肿瘤恶化时间，来曲唑组（9.4个月）比他莫昔芬组（6.0个月）延长了57%；（iii）在OR方面，Mouridsen[10]报道3年OR比较差异有统计学意义（145/453 vs.95/454，[RR＝1.53，P＝0.0002，95%CI：1.22～1.91]），谢春伟[8]报道16周OR比较差异无统计学意义（10/35 vs.6/33，[RR＝1.57，P＝0.0002，95%CI：0.64～3.84]）。

2.2.3 术前新辅助内分泌治疗。有3篇文献[6，9，11]报道了来曲唑用于术前新辅助内分泌治疗的疗效，纳入患者429例（试验组200例，对照组229例）。3个试验均主要对OR进行了观察，观察时间均为短期，分别为8、12、16周，对3个试验的数据进行合并Meta分析，异质性检验显示各研究间差异无统计学意义（P＝0.69，I2＝0%），采用固定效应模型，结果差异有统计学意义（114/200 vs.86/229，[RR＝1.54，P＝0.48，95%CI：1.25～1.89]）。术前新辅助内分泌治疗OR的Meta分析见图1。

图1 术前新辅助内分泌治疗OR的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of neoadjuvant endocrine therapy for OR before operation

3 讨论

经过近100年的演变，内分泌治疗已成为乳腺癌患者的重要治疗手段。新近的多项研究表明，第3代AIs治疗激素反应性、绝经后乳腺癌患者具有较好疗效；Gibson的系统评价[12]也表明第3代AIs改善绝经后妇女乳腺癌的生存率具有显著疗效。但考虑Gibson的研究只是将第3代AIs作为一个整体与其他内分泌治疗方式比较，并未具体的比较每个药品的疗效，且Gibson并未对药物的不同治疗方式进行分类讨论，因此笔者以此为基础，对第3代AIs中来曲唑的有效性进行系统评价。基于纳入的6个RCT，来曲唑以每天2.5 mg的量用于绝经后妇女乳腺癌治疗：（1）在术后辅助内分泌治疗中，相比他莫昔芬，来曲唑可明显延缓5年内乳腺癌的进展，但尚未观察到2药在影响OS方面的显著差异。考虑乳腺癌疾病为一慢性进程，建议相关试验设计较长的随访时间以观察药物对患者生存率的具体影响；（2）在复发或转移后的解救治疗中，应遵循化疗和内分泌治疗合理的序贯使用，在肿瘤进展时，可考虑先用化疗，肿瘤控制后再应用以内分泌治疗为主的综合治疗[13]。本次研究表明，从OS、PFS、OR3方面来看，来曲唑3年的远期疗效均明显优于他莫昔芬，而其短期OR的比较尚无显著性差异，这可能与纳入的样本量太少有关；（3）在术前新辅助内分泌治疗中，来曲唑显示出优于他莫昔芬的疗效，可更好地控制肿瘤的大小，为手术做更充分的准备。由于新辅助疗法尚处于起步阶段，且术前化疗与内分泌治疗相比，化疗有效率较高，有效时间短，而内分泌治疗需要等待肿瘤组织的激素受体检测结果，阳性方可开展内分泌治疗[13]。因此，部分患者更倾向于选择术前化疗，但术前新辅助内分泌治疗作为绝经后受体阳性患者的另一选择，尤其适合于不能化疗的老年患者，可以通过新辅助内分泌治疗缩小肿瘤后，再考虑手术切除。

本次系统评价存在以下局限：（1）部分研究质量偏低，主要问题为未采用合理的盲法，无法消除选择性偏倚；（2）本研究并未对来曲唑的安全性进行研究；（3）本研究并未涉及来曲唑与其它药品联用治疗乳腺癌的研究，而临床常采用内分泌治疗与其它治疗方式联合的治疗方式。因此，笔者将在进一步的研究中讨论来曲唑的安全性及联用其它药品的疗效。

从目前的研究证据来看，来曲唑在乳腺癌各种内分泌治疗方式中，已显示出明显优于他莫昔芬的疗效。我们期待更多大样本、高质量的临床研究对其进一步评价。

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