朱曼，郭代红，刘皈阳，张素敏，武志昂

（1.解放军总医院药品保障中心，北京市 100853；2.国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京市 100038）

万古霉素为糖肽类抗生素，临床上主要用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌和肠球菌引起的严重肺部感染和肾盂肾炎的治疗。其不良反应多见于耳、肾毒性、静脉滴注相关性不良反应和血液系统毒性等[1]。由于万古霉素治疗指数窄、个体差异大、影响因素多，故监测血药浓度结合临床实施个体化给药极为重要。笔者回顾性调查了我院自2007年开展万古霉素血药浓度监测以来应用万古霉素并进行血药浓度监测患者的信息及相关资料，并评价其应用情况及存在的问题，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择我院2007年7月～2008年10月应用万古霉素治疗并同时进行血药浓度监测的患者，采用从临床药学工作站调取电子病历和手工检索原始病历的方法，对其病原学指标、血药浓度监测结果、临床用药情况、疗效、不良反应以及医师的相关用药行为等进行统计、分析。

1.2 用药情况

统计万古霉素的应用情况、应用万古霉素前抗感染药的应用情况以及应用万古霉素期间药物的联用情况。药物分类方法参考《新编药物学》（第16版）[2]，采用世界卫生组织药物统计方法合作中心推荐的限定日剂量（DDD）分析方法[3]，逐一统计万古霉素的以下指标：为达到主要治疗目的用于成人的平均日剂量；用药频度（DDDs）：DDDs＝用药总量/DDD；药物利用指数（DUI）：DUI＝DDDs/总用药时间[4，5]，DUI≤1表示用药合理，DUI＞1表示用药存在不合理性。

1.3 血药浓度监测方法

万古霉素血标本由我院血药浓度监测中心采用荧光偏振免疫分析仪（美国雅培）进行测定。按照万古霉素峰浓度为20～40 mg·L－1、谷浓度为5～10 mg·L－1的治疗浓度范围判定监测结果[6]；峰浓度血标本在达稳态后静脉滴注结束后30～60 min留取，谷浓度血标本则在达稳态后给药前留取。依据万古霉素成人半衰期（t1/2）平均为6 h，老年人t1/2为12 h，不同年龄患者按相应的t1/2计算，以是否在4～5个t1/2后采血，评价是否为达稳态后留取血标本[6]。肾功能不全者，会减缓万古霉素的排泄，如肾功能衰竭患者，平均t1/2为7.5 d，在判定方面依照患者的实际情况适当放宽。通过万古霉素血药浓度申请单注释、病历记载、医嘱时间、医嘱说明及监测记录评价峰谷浓度抽血时间是否符合规范。

1.4 临床疗效评价

根据卫生部1993年颁布的《抗菌药物研究指导原则》规定[7]，临床疗效可分为：痊愈、显效、进步和无效。痊愈、显效和进步总称为临床有效，手术预防用药如无继发感染亦列入临床有效范围。

1.5 不良反应

通过查阅相关患者的原始病历，分析应用万古霉素前、后相关检验结果，判定有无记载或提示发生万古霉素相关的不良反应。

1.6 统计学处理

应用SPSS 10.0软件进行统计学处理，计量数据以均数±标准差（±s）表示，并采用t检验；计数资料用率或构成比表示，两样本的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 患者基本情况

共查阅住院患者的病历资料20份。其中，男性12例，女性8例，万古霉素血药浓度监测76例/次。患者平均年龄为（73.40±11.53）岁，其中＞60岁者19例，占95.00%。20例患者的原患疾病总计121种，主要分布情况如下：呼吸系统45例、循环系统31例、泌尿系统12例、内分泌系统17例、神经系统8例、其他8例；平均每例患者原患疾病6.05种。20例患者的住院科室分布：呼吸科13例、肾内科5例、骨科和神经外科各1例。

2.2 感染部位及致病菌分布

20例患者中，肺部感染8例、导管相关感染7例、泌尿系统感染3例、颅内感染1例及术后预防用药1例；除8例无病原学支持的经验性治疗之外，其余12例均从不同标本来源培养出致病菌。标本来源：痰标本6例、尿标本3例、导管尖端2例及血标本1例。致病菌分布：屎肠球菌5例、MRSA 3例、凝固酶阴性葡萄球菌2例、革兰阳性球菌2例。

2.3 应用万古霉素前抗感染药应用情况

应用万古霉素前，20例患者中除2例仅应用1种抗感染药外，其余18例均应用过3～12种不等的抗感染药；平均每例患者应用4.45种抗感染药，平均用药时间为（9.68±12.20）d。药物剂型选择方面，除盐酸米诺环素胶囊和利奈唑胺片为口服剂型外，其余均为静脉制剂。从抗感染药的分类来看，应用排序列前5位的为头孢菌素类、氟喹诺酮类、碳青霉烯类、抗真菌药及青霉素类；其中，头孢菌素类中以第3、4代头孢菌素如头孢哌酮、头孢曲松及头孢吡肟为主。

2.4 万古霉素的应用情况

20例患者平均在入院后（25.95±7.07）d开始应用万古霉素，总用药量为380.84 g，总用药时间为260 d，平均用药时间为13 d；平均日剂量为（1.37±0.58）g，最小日剂量为0.03 g，最大日剂量为3.0 g；按DDD为2.0 g计算，DUI为0.73。用药原因中，除1例患者为骨科预防术后感染外，其余19例均为抗感染治疗。

从给药途径来看，除1例腰椎管内给药和1例术中用万古霉素与骨水泥混合物填充骨缺损区外，其余18例均为静脉滴注给药。从溶媒的选择来看，20例患者均选用生理盐水作溶媒，同时按照药品说明书“0.5 g万古霉素应在不少于100 mL的溶媒中稀释”的要求，仅1例患者1.0 g万古霉素用100 mL生理盐水配制，其余均符合要求。在不同厂家的万古霉素选择中，仅1例患者应用韩国希杰公司的“方刻林”，其余18例患者均选用了美国礼来公司的“稳可信”。

2.5 血药浓度监测情况

76例/次万古霉素血药浓度监测结果中，除2例/次因护士理解医嘱有误，在初次给药前采谷浓度标本，其余均为给药前或静滴结束后30～60 min留取。未达稳态血药浓度后采血送检23例/次、取样错误2例/次，此部分不列入有参考价值的监测结果，约占32.89%。其余51例/次中，8例/次为临床医师因治疗危急生命的感染时需在达到稳态浓度前调整优化剂量，3例/次为万古霉素与骨水泥混合物填充骨缺损区血标本不存在峰谷浓度之分，3例/次为用药方案和患者情况无改变连续2 d重复采血，最终列入有效峰谷浓度结果的为18例患者，共37例/次。18例患者中，肾功能不全者6例，且在接受万古霉素治疗期间，有5例接受连续床旁血液滤过，1例接受间断血液透析。具体血药浓度分布结果见表1。18例患者的不同给药方案见表2，2组间的不同给药方案差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 18例患者37例/次血药浓度监测结果Tab 1 The 37 TDM results of 18 patients

从表1可见，肾功能正常组和不全组峰浓度和谷浓度均高于有效浓度范围，分别为44.46%和100%；经χ2检验，2组的谷浓度分布差异无统计学意义（P＞0.05），峰浓度分布差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 18例患者给药方案情况Tab 2 Dosage regimen of 18 patients

2.6 应用万古霉素期间药物联用情况

应用万古霉素期间，20例患者除应用抗感染药62频次之外，还相继联用其它药物375频次，总计437频次，平均每例患者在应用万古霉素期间相继用药21.85种。排名前5位的药物及应用频次分别为：消化系统药（74）、抗感染药（62）、循环系统药（42）、营养支持药（42）、血液和造血系统药（36）。排名前5位的单品种药及应用频次分别为：呋塞米注射液（14）、15%氯化钾注射液（14）、人血白蛋白注射液（13）、注射用亚胺培南/西司他丁（10）和注射用美罗培南（9）。从药物的剂型选择来看，仍以静脉途径给药为主，占78.12%，口服途径和局部给药仅分别占19.39%和2.49%。

20例患者中，单独应用万古霉素者2例（10.00%），联用1种抗菌药物（二联）者3例（15.00%），联用2种抗菌药物（三联）者4例（20.00%），联用3种抗菌药物（四联）者5例（25.00%），联用4种及以上抗菌药物（五联）者6例（30.00%）。所联用的抗感染药中，碳青霉烯类、抗真菌药和头孢菌素类居应用频次的前3位；单品种应用频次列前5位的药物为：注射用亚胺培南/西司他丁（10）、注射用美罗培南（9）、氟康唑注射液（9）、注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠（8）和甲磺酸左氧氟沙星注射液（6）；其中，单品种的平均用药时间为（8.71±3.53）d。值得注意的是，所联用药物中氨基糖苷类仅占4频次，药物品种为硫酸阿米卡星和依替米星；其中的依替米星在应用万古霉素前、后均应用，且为同一患者，给药时间长达74 d。

2.7 临床疗效及不良反应发生情况

19例抗感染治疗患者中，痊愈6例、显效5例、进步1例及无效7例；1例骨科手术患者预防用药未发生继发感染；临床有效率65.00%。

由于回顾性分析只能从病历记录是否有相关的药品不良反应发生，以及从万古霉素用药前、后检验指标的变化情况进行判定，除1例患者病历记载有万古霉素相关性全血细胞减少、于停药后1周逐渐恢复正常水平之外，其余病例均未发现万古霉素相关不良反应。6例肾功能不全和13例肾功能正常患者应用万古霉素前、后的肾功能变化情况见表3（＊P＜0.05）。

表3 19例患者应用万古霉素前、后肾功能变化情况Tab 3 Changes of renal function before and after application of Vancomycin in 19 patients

由表3可见，肾功能正常组患者用药前、后肌酐和尿素氮差异均无统计学意义；肾功能不全组患者用药前、后肌酐差异无统计学意义，尿素氮差异有统计学意义（P＝0.027）。

3 讨论

本文20例患者中95%为高龄患者，同时患有多种基础疾病，在应用万古霉素前应用过多种抗感染药，主要集中在第3、4代头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类。上述3类药抗菌谱广，但均未能覆盖MRSA；另外，头孢菌素类对肠球菌无抗菌活性，使得入院后万古霉素的应用在某种意义上成为必然。

万古霉素的DUI为0.73，提示我院该药应用基本合理。但也存在一些问题，如溶媒剂量的选择上有给药浓度过高的现象，需要医师在用药过程中予以注意。在应用万古霉素期间联合用药较多，平均每例患者相继联用22.85种；由于大部分药物都有一定的肝、肾毒性，因此给万古霉素的安全应用带来了一定影响。在应用万古霉素期间，抗感染药联用前5位中的注射用亚胺培南/西司他丁、注射用美罗培南、氟康唑注射液和甲磺酸左氧氟沙星注射液均主要经肾脏排泄，而头孢哌酮钠虽然仅有25%经肾脏排泄，但其中的舒巴坦约84%经肾脏排泄，因此这些药物联用会增加肾脏的负担，而且一旦肾功能出现异常，所出现的药物相关的毒性反应就不仅仅体现在万古霉素上，而可能是多药联合作用的结果。文献[8]报道，万古霉素的肾毒性与合用喹诺酮类、氟康唑、髓袢利尿药等相关；联用氨基糖苷类可能会加重万古霉素对耳、肾功能的损害[9]。在联用的抗感染药中，值得注意的是注射用硫酸依替米星，其虽然仅在万古霉素用药前、后各应用过1频次，但却为同一患者，总计用药时间长达74 d。此外，非抗感染药单品种排名列第1位的髓袢利尿药呋塞米注射液，在临床应用非常普遍。

从血药浓度监测结果来看，送检的科室较为集中，说明其他科室医师对特殊人群或肾功能不全患者应用万古霉素期间进行血药浓度监测的意义认识不足。肾功能正常组患者的给药方案主要为0.5 g，q8 h，占76.93%，而肾功能异常组患者主要采用的是0.5 g，q12 h，占50%。文献[10]报道，连续床旁血滤与常规透析治疗不同，连续床旁血滤可清除万古霉素，推荐用药初期常规给药，而后可每48 h给药1次，能使其谷浓度稳定在5～10 mg·L－1左右，而常规透析治疗时所推荐的用药间隔时间为1周。6例患者均在不同程度上接受了肾脏替代疗法，医师也有意识地减少了用药量，但从肾功能异常组谷浓度中100%、峰浓度中44.46%超过有效浓度范围来看，医师的用药方案仍有待规范。此外，存在的问题是由于医师对万古霉素血药浓度监测的时机与临床疗效的评估和不良反应防治的理解不足，因此有必要对医师的标本留取行为进行规范。

由于本次调查为回顾性分析，20例患者中仅有1例病程记录提示发生过万古霉素相关的全血细胞减少，但仍不能排除有其他的万古霉素相关不良反应。特别是肾功能不全组患者应用万古霉素前、后的尿素氮差异有统计学意义，虽然尿素氮的影响因素较多，但仍提示应用万古霉素期间需特别注意对肾功能的影响。

总之，万古霉素的治疗指数窄、患者的个体差异大、影响因素较多，临床上易发生不良反应或出现疗效不佳的现象。只有临床药师与临床医师密切配合，综合分析影响血药浓度的多方面因素，根据临床症状及监测结果，适当调整给药方案，才能使血药浓度监测更好地为临床服务，达到最佳的治疗效果。

[1]李 静.抗菌药物的发展及其细菌耐药性[J].实用药物与临床，2005，8（5）：35.

[2]陈新谦，金有豫，汤 光主编.新编药物学[M].第16版.北京：人民卫生出版社，2007：1.

[3]Antimicrobial therapeutic chemical（ATC） classification index with Defined Daily Dose（DDDs）[C].WHO collaborating center for drug statistics methodology，Olso，Norway，1997.

[4]马 嘉，陈盛新，裘雪友.医院开展药物利用研究的基本概念和方法[J].中国药学杂志，1999，34（10）：706.

[5]朱才娟，邓渝林，樊成辉，等.我院1999年9月～2000年3月抗菌药物应用情况的调查与分析[J].中国药房，2001，12（10）：601.

[6]陆 进，常 明主译.药学临床实践指南[M].第2版.北京：化学工业出版社，2007：222、223.

[7]卢 岩，孙 健，张 静，等.血清万古霉素浓度监测与个体化给药[J].医药导报，2007，26（3）308.

[8]Rybakm J，Albrecht LM，Boike SC，et al.Nephrotoxicity of vancomycin，alone and with an aminoglucoside[J].Antimicrob Chemother，1990，25（4）：679.

[9]肖 一.左氧氟沙星与万古霉素在大鼠体内的相互作用——血浆和组织水平的研究[J].国外医药-抗生素分册，1999，20（3）：143.

[10]胡瑾瑜，施耀国，张 菁，等.万古霉素在健康老年人和年轻人的药动学[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3（3）：138.