庞子鑫 刘朝霞

(1.黑龙江中医药大学2021级硕士研究生,黑龙江 哈尔滨 150000;2.黑龙江中医药大学附属第一医院肝脾胃科,黑龙江 哈尔滨 150000)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种原因未明的以结肠黏膜广泛溃疡为特征的结肠炎症,主要表现为持续反复发作的腹泻、黏液脓血便、腹痛等症状。近年来,UC的发病呈逐渐增长趋势,且因其发病年龄多集中于青壮年,病程缠绵难愈,给家庭和社会带来极大负担,引起了医学界广泛重视[1]。多项研究表明,UC的发病与肠道微生态失衡密切相关[2],且一半以上患者伴有明显的异常心理状态[3]。西医治疗UC以氨基水杨酸制剂及免疫抑制剂为主,可有效缓解患者症状,但存在诸多不良反应。UC在中医学领域中没有专门的病名,常根据其主要症状表现分属于“泄泻”“肠澼”“便血”“痢疾”等范畴[4]。“肝与大肠相通”理论是脏腑相通理论的重要组成部分,“肝病宜疏通大肠,大肠病宜平肝”的制方思想对UC的中医临床诊疗意义重大。研究表明,疏肝理肝药物可以显著提高UC的临床疗效[5],同时疏肝理肝药物对肠道微生态也有显著影响[6],但疏肝法是否通过改善肠道微生态而发挥治疗UC的功效尚不十分明确,疏肝法与UC、肠道微生态之间相互联系的分述研究较多,但系统的中医理论探讨较少。我们拟通过系统总结中医“肝与大肠相通”相关理论,并结合现代临床研究结果,探讨疏肝法通过调节肠道微生态治疗UC的应用价值,以期为中医临床治疗UC提供新的思路与方法。

1 “肝与大肠相通”理论与UC

1.1 “肝与大肠相通”理论内涵 “肝与大肠相通”理论首见明·李梴的《医学入门·脏腑相通篇》,其言“心与胆相通,肝与大肠相通,脾与小肠相通,肺与膀胱相通,肾与三焦相通,肾与命门相通,此合一之妙也”,并提出“肝病宜疏通大肠,大肠病宜平肝经”的治疗策略[7],明确了肝与大肠的密切联系及其在临床中的应用价值。后世由此出发,从不同角度阐释了“肝与大肠相通”理论的观点与临床应用。董氏奇穴立足于针灸体系,从气机开阖方向出发,认为“肝与大肠相通”理论是由六经开阖枢理论推衍而来,其实质为脏腑气化相通[8]。唐宗海的《中西汇通医经精义》则从西医解剖角度对“肝与大肠相通”理论进一步阐述,认为气血流通存在于相连的膜网的微丝管中,是导致脏腑别通的原因,并提出“大肠传导全赖肝疏泄之力”的观点,认为“金木交合”为肝肠相通之理,“血可润肠,肠能导滞”为肝助肠通之形,所以“肝病宜疏通大肠,以行其郁结”,“痢症、肠风等肠病宜平肝和血,以助其疏泄也”,从病因、病机、症状、治疗全方位阐述肝肠相通的机制[9]。黄元御在《灵枢徽蕴》中提出了“粪溺疏泄,其职在肝”的理论,认为肠之疏泄有赖肝性发扬,渣滓盈满有赖肝之布疏,以冲决二阴,疏利肠腑[10]。林珮琴在《类证治裁》中提出:“肝木性升散,郁则气逆,为嗳,为痰……为飧泄,皆肝气横决也。”[11]陈英杰[12]认为,肝脏与大肠联系密切,不可分割,肝与大肠二者相通,肝主升,大肠主降,并提出“肝寄腑于大肠”学说,认为肠者禀天气而生,受五脏之浊气,传化物,泻水谷,以气机通调为顺,以精血养润为要,肝为罢极之本,刚勇条达,疏泄一身之气,贮藏一身之血,刚劲之质得柔和之体,通调气机,气畅则助肠之通达,血旺则养肠之顺降,二者解剖相通,气血双联。

另外,现代医学对于肝脏与大肠相关性的研究也取得很大进展。肝脏与大肠均为腹部重要脏器,肝脏居于上,大肠居于下,两者通过肝门静脉相互沟通。肝门静脉中的大部分血液来自肠道回流,而肝脏中80%的血液来自肝门静脉,肠道吸收的营养物质、机体产生的代谢产物等都通过肝门静脉进入肝脏代谢,肝肠间的正常循环运作对于机体免疫特别是肠道微生态平衡具有至关重要的作用,肝肠循环异常可能为UC发病制造异常病理环境[13-14]。同时肝脏和大肠在起源上具有高度相关性,肝脏和大肠均起源于胚胎期前肠,肠道相关淋巴细胞则起源于肝脏[15]。这些研究发现从现代医学角度证明了肝脏与大肠的联系密切,也为“肝与大肠相通”理论提供了分子生物学依据。

1.2 “肝与大肠相通”理论与UC 早在《内经》中就认识到了“痢疾”“飧泄”等肠道疾病与肝密切相关。《素问·阴阳应象大论》言:“春伤于风,夏生飧泄。”《素问·举痛论》言:“怒则气逆,甚则呕血及飧泄。”《类经》言:“木强则侮土,故善泄也。”取类比象,说明了肝郁气逆在泄泻发病中的重要作用。唐宗海在《痢症三字诀》中提出“痢疾之责在肝”,并从五行生克角度予以说明,认为土生金,木克土,肺金不能顾其母,肝木郁而克土,以致脾土因而受邪,发为痢症,虽病位在脾,但其责在金与木,但当治其肝、肺,则土可平,痢必自止。唐宗海还进一步对张仲景治痢之道进行诠释,认为张仲景正是深谙“痢属肝经”之理,故下利便脓血之症,详之于肝厥阴篇之中[16]。张锡纯在《论痢证治法》中进一步论述痢疾的发病原因及机制与肝相关,其言“惟其人先有蕴热,则肝木乘热恣肆,当敛而不敛……肺金乘寒凉之气,愈施其肃降收涩之权,金木相犯,交迫于肠中,而痢作矣”。UC以泻、以痢、以痛为症,以郁、以湿、以热为要,肝喜条达而疏散,肝木不疏,则气滞于内,气道不通,则热郁血滞湿阻,金木相犯,滞于肠中,肠络受损,湿热相蒸,血败肉腐则作痢,六腑不通,气阻更甚,湿热火邪相熏着,肝木难平,其痢更甚[17-18]。

现代医学研究表明,肝脏和胃肠道之间存在密切的生理病理联系,胃肠道疾病常可累及肝脏,如炎症性肠病常伴发非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、重叠综合征等多种肝病,同时自身免疫性肝病也可诱发UC[19]。叶世华等[20]认为,UC与肝胆病变可能存在共同的免疫缺陷,二者在病因病机、病程进展、临床表现及治疗方案上具有高度相关性,肝胆疾病需及时进行炎症性肠病的筛查,UC需尽早进行肝胆疾病的预防和干预,及时全面的诊治对UC的治疗与预后都有重大价值。由此可见从西医角度,UC与肝脏也有着不可分割的密切关系,但因免疫系统的复杂性,深入的分子生物学机制探索仍需进一步研究。

2 肠道微生态与UC

现代医学认为,肠道微生态作为人体最大的微生物群,被称为第二肝脏,其对宿主肠上皮细胞和免疫细胞的分化和成熟具有辅助作用,还可促进宿主对营养物质的吸收、转化,防止病原体感染[21]。近年来有研究认为,肠道微环境的平衡与UC的发生发展至关重要,且作用机制主要与影响机体免疫系统、肠道黏膜屏障及肠道自身代谢产物相关[22]。有实验研究发现,肠道微生态失衡是免疫缺陷动物模型发生肠道炎症反应得必要条件,说明UC发病与肠道微生态密切相关[23]。同时研究还表明,UC患者肠道菌群多样性相比正常人群也有明显改变,如厚壁菌门比例减少,而变形杆菌和拟杆菌群比例增加,说明UC发病过程中存在肠道微生态异常[24],肠道菌群失调会促使合并肠道感染的UC患者复发,从而影响UC的预后[25]。在治疗方面,通过抗生素、益生菌、粪便移植等干预方式调节肠道微生态平衡,可以使UC患者相关临床症状得到缓解[26]。

从中医角度出发,肠道微生态对UC的影响与中医阴阳平衡理论、正邪理论等也有着异曲同工之妙。肠道微生态包括益生菌、有害菌、机会致病菌,机体五脏安和,正气亢盛,则阴阳平衡,邪气不侵,体现于外即肠道的微生物屏障、化学屏障、机械屏障及免疫屏障坚固,肠道微生态平衡,肠道菌群各司其职,保护着机体正常代谢,不受外界侵害。若机体脏腑失和,如肝郁气滞、肝郁克土、木郁化火、木火刑金、金木相犯等,交迫于肠中,血败肉腐,便下脓血,正虚邪盛,阴阳失调,表现于微观领域即肠道微生物的种类、数量异常,肠道免疫失衡,屏障受损,代谢失调,发为UC。

临床中由于人体肠道菌群组成成分复杂,宿主个体差异较大,导致西药在肠道微生态调节方面并不理想,精准靶点的针对性治疗难度较大。而中医在调整肠道微生态方面具有独特的优势,在整体观的指导下,通过扶正祛邪、纠正偏颇以恢复机体的阴阳平衡,从根本上调整肠道微生态动态平衡,多层次、多路径、多靶点的调节肠道微环境,进而干预UC的发生发展,已逐渐成为UC防治研究的热点[27]。

3 疏肝法与UC

3.1 疏肝法治疗UC理论支持 中医学认为,肝主情志,肝气不舒、肝郁气滞均可导致患者出现情志异常,而焦虑、抑郁作为心理健康的相关评判维度,与UC的显著关联性已得到中西医学界的广泛认可,并认为这可能与“神经-内分泌-免疫”网络调节肠道菌群,损伤肠道黏膜屏障,诱发免疫失衡而形成局部溃疡有关[28]。流行病调查研究发现,UC患者伴焦虑状态比例为37.5%,伴抑郁状态比例为36.11%,同时伴焦虑和抑郁状态的比例为27.78%,而疾病活动性与UC伴焦虑和(或)抑郁状态显著相关,二者相互影响[29-30]。相关数据挖掘分析也表明,肝郁脾虚是临床上UC发生的关键病机之一[31]。

从临床实际出发,疏肝药物在UC、痢疾、泄泻等治疗中有着广泛应用。如《伤寒论》中黄芩汤、白头翁汤、乌梅丸均是现代常用来治疗UC的有效方剂。张仲景虽鲜以论述病机,然以方测证,上方中均以大量清肝、凉肝、柔肝、平肝药物为伍,且张仲景名言黄芩汤为太阳少阳合病,白头翁汤与乌梅丸均归属于厥阴病篇,均体现张仲景从肝论治泻痢的制方思想。刘河间根据《内经》“溲而便血,气行血止”的思想,提出“行血则便脓自愈,调气则后重自除”的治则,其治疗痢疾的代表方剂芍药汤重用白芍,柔肝理脾,调气和营,泻痢自止而腹痛自除。吴士瑛在《痢疾明辨》中云“痛或挟肝邪,白芍在所必用”,提出“肝邪”在痢疾发病中具有重要地位,常取白芍柔肝缓急止痛,疗效甚佳。这些均体现了历代医家从肝论治UC的临床思路[32]。徐庆[33]基于数据挖掘探讨中医药治疗UC的用药规律,结果显示在证型的病位要素中肝脏共出现8次,排所有病位要素第4位,理气药共125次,排所有处方用药药物分类第3位,肝经药物占13%,排所选处方中药归经第3位。由此可见,历代医家虽未曾明确整理归纳出疏肝药物在UC中的地位价值与应用条件,然而疏肝药物在UC疾病中的应用久远、广泛,且疗效肯定[34]。

3.2 疏肝法治疗UC临床应用 薛志平[35]研究表明,舒肝解郁胶囊联合美沙拉嗪肠溶片可显著提高UC的临床疗效,并可改善患者焦虑、抑郁情况,提高其生活质量。杨静[36]研究发现,采用健脾疏肝法治疗UC肝郁脾虚证,可疏解肝郁,畅达气机,促进肠道功能恢复,明显缓解UC症状。吴春江等[37]认为,UC多与情志失调有关,辨证多为肝郁脾虚,并以痛泻要方加减治疗,总有效率可达94%。此外查安生教授[38]、朱曙东教授[39]等也通过大量临床观察体会,形成了从肝论治UC的治疗体系,并在临床实践中获得了显著疗效。屈映等[40]研究表明,荆芥、防风等风药对UC模型大鼠相关症状及病理表现均有明显改善作用。《湿热病篇》言“风药能疏肝”,风药与疏肝药物性味相近,五行相合,风药升发畅达之性与肝气曲直条达升散之性亦合,故同气相求,以风药疏达肝脏,郁得解则肠自得通,这也为疏肝法在UC中的应用提供了另一种思路。

4 疏肝法与肠道微生态

现代中医学认为,肠道微生态失衡是肝失疏泄、脾失健运的微观体现,肝主疏泄的生理机制主要表现为肠道菌群通过“肠-肝轴”调节肝脏胆汁酸的合成,肝气郁滞,失于疏泄,膏脂转输障碍,能够引起肠道微生态的改变[41-42]。同时肝条达之性、调畅情志之功也会影响“脑-肠轴”,从而影响神经递质、激素及免疫因子等分子的改变,使机体免疫、内环境保持稳态,这对于肠道微生态平衡有至关重要的作用[43]。研究表明,肠道微生态失衡与自身免疫性肝病、肝硬化、肝纤维化、肝性脑病、非酒精性脂肪肝等众多肝病密切相关,而这些疾病多常伴有肝郁证候[44]。此外,相关数据表明,肝郁脾虚证候导致的多种疾病都存在肠道微生态失衡,且存在一些相同的分子生物学指标的改变[45]。由此可见肝郁对机体微观分子生物学领域的影响是客观存在的,肝郁因素对于UC的致病机制可能是微观生物学改变从量变到质变的过程,及时的生物学监测与干预对UC肝郁证防治具有重要价值,但由于微生态系统的复杂性、个体性,相关数据检测的困难性等问题仍难以开展。

多项研究表明,具有疏肝理气作用的单味中药及复方制剂对调整肠道微生态有重要价值,作用机制可能与影响肠道微生物群、干预肠道黏液层及肠上皮结构以及调整肠道免疫及炎症反应相关。冯彦[46]研究发现,柴胡石油醚部位给药可以增加抑郁模型大鼠肠道微生物群的多样性,回调抑郁模型大鼠肠道微生物中部分菌属的相对丰度。刘兴艳等[47]研究发现,白芍总苷可显著提高肠道菌群中乳酸杆菌和双歧杆菌等有益菌的比例,降低肠杆菌比例,以降低干燥综合征小鼠肠道屏障通透性,促进受损肠道屏障功能的恢复。朱杰等[48]研究发现,陈皮组腹泻小鼠的相关指标明显改善,肠道菌群多样性指数明显升高,门及属水平优势物种丰度明显纠正,从而得出陈皮可能通过调节肠道菌群治疗腹泻的结论。由此可见柴胡、白芍、陈皮等疏肝理气中药对肠道微生态均有显著正向调节作用。吴山永等[49]研究发现,小柴胡汤可使高血压患者肠道内肠球菌、酵母菌、肠杆菌显著降低,而乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌显著升高。谢维宁等[50]研究发现,柴胡疏肝散可以使非酒精性脂肪肝患者肠道内大肠埃希菌及肠球菌丰度显著下降,而双歧杆菌及乳酸杆菌丰度显著升高。于猛等[51]研究还发现,柴胡疏肝散对抑郁症模型小鼠肠道内多种菌属有正向调控作用,可以使其趋于正常水平,进一步证实了中药对于复杂疾病多靶点的干预优势。李哮天等[52]研究发现,加味柴芍六君子汤可能是通过调整肠道菌群,影响体内炎症介质、抗炎因子等方式有效防治UC。这些研究进一步证实了疏肝法指导的中药制剂对UC的治疗作用可能与影响UC患者的肠道微生态有关。但目前针对疏肝理气中药单体或复方制剂对肠道菌群调节作用的研究多集中于抑郁模型和泄泻模型,而专门针对UC模型的研究较少。另外,对于UC动物模型的实验研究及临床观察使用复方中药制剂较多,药物配伍复杂,疏肝同时多配以健脾益气、清利湿热等药物,使疏肝法对UC模型肠道菌群的影响仍缺乏说服力,有待于进一步分型探索,这也为肝肠疾病相关性研究提供新的理论指导与思路。

5 小结

中医学很早认识到肝与大肠的联系,肝失疏泄,肝郁气滞与“泄泻”“痢疾”的发病密切相关,并多采用疏肝、理肝法治疗[53-54]。UC发病与肠道微生态关系密切,西药调整肠道微生态虽有助于UC症状缓解,但因其靶点单一,效果并不十分显著。通过上述的基础理论分析和临床实践研究表明,基于“肝与大肠相通”理论的疏肝法对UC疗效确切,且疏肝理气药物可以对肠道微生态可以产生显著影响,由此推测认为疏肝理气药物可能是通过影响肠道微生态发挥治疗UC的作用,这为中医药治疗UC提供了新的思路与方法。