唐代

黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150000

磷脂酰肌酶3-激酶（PI3K）活性受到多种致癌基因和生长因子受体的刺激，升高的PI3K信号被认为是癌症的标志。在癌症生物学家进行PI3K研究的同时发现了PI3K催化和调节亚基在正常细胞功能和疾病中的重要作用，本研究重点介绍了关于PI3K的其中的调节亚基PIK3CB的研究进展。

1 PI3K与PI3K信号通路

1.1 PI3K

PI3K在哺乳动物中，有4类PI3K（IA、IB、II和III类），I类PI3K进一步分为两个亚组IA和IB。IA类PI3K由3个同源异构体PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD组成，分别编码催化亚基p110α、p110β和p110δ。这些亚基p85调节亚基（α、β或γ）结合形成异二聚体。IB类PI3K具有第四种催化异构体PIK3CG（编码p110γ）。其中，PIK3CA和PIK3CB在哺乳动物组织中普遍表达，同时也在肿瘤中广泛表达，与肿瘤的发生密切相关，p110δ在白细胞中有限分布［1-2］，p110γ亚基几乎只在免疫细胞中表达［3］。虽然p110γ和p110δ的表达主要限于血液疾病，但研究证明他们也表达于在不同的人类癌细胞系中，并且已发现p110δ的异常表达有助于神经母细胞瘤细胞的生长和存活［4］。

1.2 PI3K信号通路

IA类PI3K通路是癌症中最重要的信号通路之一［5］。在受体酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶联受体（GPCR）的刺激下［6］，p85/p110二聚体向膜募集，p110亚基磷酸化磷脂酰肌醇（4，5）-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇（3，4，5）-三磷酸（PIP3），然后PIP3靶向包含PH结构域的蛋白质，例如蛋白激酶B（AKT）、磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）以及哺乳动物雷帕霉素复合物2靶标（mTORC2）的组分（Sin1），继而将它们募集到质膜，然后AKT在Thr308和Ser473上分别被PDK1和mTORC2磷酸化［7］。一旦这些蛋白质在细胞膜上被激活，它们就会触发信号级联反应，从而导致多种细胞功能。磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）也是PI3K信号通路中重要的“开/关”，PTEN可通过调节下游AKT和其他效应物对该通路进行负调节［8］。

2 PIK3CB在不同肿瘤中的研究进展

PIK3CA激活是维持已建立的PIK3CA突变肿瘤的增殖所必需的，并且在肿瘤中，PIK3CA的突变也发生较多［9］，但是也有越来越多的证据表明许多的PTEN缺陷肿瘤是PIK3CB信号依赖性的，某些PTEN缺陷的人类癌细胞系对p110β的失活很敏感［10-12］。以下分别介绍了在不同的肿瘤中PIK3CB的作用。

2.1 胰腺癌

有研究表明在胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤组织中PIK3CB的上调广泛且明显，尤其是在PTEN缺陷PDAC患者中PIK3CB的上调明显［13］。PIK3CB过表达显着增强了PTEN缺陷PDAC细胞的增殖和迁移能力，并激活了AKT信号通路。而且该研究发现PIK3CB选择性抑制剂KIN-193可作为阻断PTEN缺陷型PDAC的有效抗癌剂。

2.2 胶质母细胞瘤

在胶质母细胞瘤（GBM）中发现，与其他PI3K同种型相比，PIK3CB/p110β蛋白水平与PI3K信号传导活动的关联性更强，阻断p110β会使PI3K信号失活，而其他PI3K异构体的抑制则没有效果，PIK3CB/p110β的特异性抑制剂能够显著抑制小鼠GBM细胞和异种移植肿瘤的活力和生长，对星形胶质细胞的细胞毒性作用最小［14］。有研究表明PIK3CB的下调抑制体外和体内恶性胶质瘤细胞的生长［15］。在体外和异种移植物中恢复PTEN和敲低PIK3CB可协同抑制胶质母细胞瘤的生长，二者的联合治疗显示出强大的协同作用［16］。

2.3 子宫内膜癌

PI3K通路是子宫内膜癌中最常改变的通路［17］。子宫内膜癌中发现的最常见发生突变的基因是PTEN，PIK3CA和PIK3R1，3种基因当中PTEN缺陷是子宫内膜样肿瘤中最常见的改变［18］，PIK3CA是第二大突变基因。PIK3CB突变的虽然频率低于PIK3CA基因，但研究发现PIK3CB（D1067V）突变能够促进PI3K通路信号传导，并能够增强体外细胞生长而且可以促进体内形成肿瘤［19］。

2.4 乳腺癌

有研究发现［20］，GPCR信号转导可通过PIK3CB介导乳腺癌细胞的转移。从亲本PTEN缺失的乳腺癌细胞系中，发现了一种新的PIK3CB（D1067Y）突变，而且该突变在癌症患者中反复出现。在Her2阳性乳腺癌中发现p110β螺旋结构域E633K突变［21］。以上发现表明PIK3CB同种型是一个潜在的重要治疗靶点［22］。

2.5 结直肠癌

PIK3CA和PIK3CB表达在结直肠癌（CRC）中增加，当PIK3CA和PIK3CB蛋白在结直肠癌组织中高表达时，下游因子核因子κB（NF-κB）的活性增强，P-糖蛋白的表达增加［23］。研究发现参考文献PIK3CA和PIK3CB的下调逆转了多药耐药（MDR）基因，抑制CRC细胞的增殖、迁移以及侵袭能力［24］。

2.6 其他肿瘤

研究发现PIK3CB（E1051）的功能获得性突变是致癌驱动因素并促进细胞生长和迁移［25］，该突变能够在体外增加p110β的催化活性，上调下游PI3K信号传导。研究发现PIK3CB也与卵巢癌有关，且研究发现可以通过PIK3CB调节卵巢癌细胞的致瘤性，而且通过靶向PIK3CA和PIK3CB可抑制上皮性卵巢癌的增殖［26］。有研究［2］表明PIK3CB在晚期前列腺癌中异常过度表达，在体外实验和动物模型中实验表明，PIK3CB前列腺癌的发展和进展至关重要。

3 p110β的特异性抑制剂的相关研究

鉴于多种人类癌症中PI3K的突出重要性，针对这一途径的新型癌症治疗已引起广泛关注，并且随着雷帕霉素类似物依维莫司和替西罗莫司的监管批准，近年来临床研究中PI3K途径抑制剂的数量呈爆炸式增长。但是目前在临床前和临床研究中使用的大多数化学抑制剂都针对PI3K/AKT/mTOR通路，大多数抑制剂靶向p110α、AKT或mTOR，单药治疗相比，p110α和p110β联合治疗可能会提高疗效，除此之外，选择性靶向抑制p110β可以抑制通路，同时避免泛PI3K抑制剂引起的不良反应。

有研究发现在体外和体内p110β特异性抑制剂通常对PTEN缺陷细胞系的效力高，尤其是远高于p110β特异性抑制剂对PIK3CA突变系的效力［27-28］。目前主要有两种p110β抑制剂处于早期临床开发阶段，分别是GSK2636771和SAR260301［29］，除此之外，TGX221也是一种重要的p110β特异性抑制剂。实验发现TGX-221抑制了胶质母细胞瘤细胞增殖、诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡，此外，迁移和侵袭测定表明TGX-221抑制人胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭［30］。有研究［31］表明TGX-221对前列腺癌也有抑制作用，而且研究团队还设计了一种基于纳米颗粒的方法来将TGX-221特异性递送至癌细胞。GSK2636771是一种有效的、口服生物可利用的、三磷酸腺苷竞争性的选择性PIK3CB抑制剂。GSK2636771在晚期实体瘤患者中进行了首次人体研究。有团队开发用于量化GSK2636771的方法，并应用于大鼠低、中、高剂量口服GSK2636771后的药代动力学研究［32］。SAR260301在晚期实体瘤患者中进行了人体试验，结果发现SAR260301具有可接受的安全性特征，但由于快速清除，不足以抑制PI3K通路的暴露是无法实现的，因此临床开发被终止［33］。

4 展望

由于PI3K以及PI3K途径在肿瘤中是十分重要的，所以目前对于PI3K以及PI3K途径的抑制剂研究应予以重视。其中针对PI3K途径的非同种型选择性抑制剂将产生更高的效率，但由于其选择性低，所以具有严重的副作用，比如往往会在胰岛素信号传导和免疫反应等方面产生明显的副作用。相比较而言，同种型选择性抑制剂能够具有更高的耐受剂量和更少的副作用。目前多种PI3K抑制剂现已经在临床上获得批准，还有许多针对多种人类疾病的额外临床试验正在进行中。在个性化医疗时代，具有精确靶标选择性的强效抑制剂将是更好地管理患者的理想选择。