刘玉连 汤曾耀 杨家全 刘继文

江西省九江市第一人民医院心血管内科，江西九江 332000

心力衰竭（heart failure，HF）是严重威胁中老年身体健康与生命安全的主要疾病之一，具有较高的复发率和死亡率[1]。根据射血分数分为保留型、中间型和降低型，现已明确，不同分型其临床预后存在明显的差异。王赛男等[2]在研究中证实了射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）再住院率高于其他两种分型，1、2、3 年生存率均低于其他两种分型。国内另一项研究报道，射血分数低于45%的HF 患者5 年全因死亡率为46.1%[3]，可见HFrEF 患者预后状态不容乐观。现已证实，以达格列净为代表的钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂在糖尿病和HF 患者治疗中均有明显效果[4]。一项涉及4 744 例患者的Ⅲ期DAPA-HF 临床试验证实，达格列净可显著降低HF患者的主要复合终点事件的相对风险[5]。但其对HFrEF 患者预后及其机制仍有待进一步研究，本研究进一步观察达格列净对HFrEF 患者短期预后的影响，初步分析其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年8 月至2021 年3 月九江市第一人民医院收治的106 例HFrEF 患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（n=53）和研究组（n=53）。对照组中，男32 例，女21 例；年龄60～78 岁，平均（69.70±5.05）岁；病程17 年，平均（3.42±0.96）年；美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级[6]：Ⅱ级14 例，Ⅲ级26 例，Ⅳ级13 例。研究组中，男30 例，女23 例；年龄62～80 岁，平均（68.96±5.75）岁；病程17 年，平均（3.56±0.93）年；NYHA 分级：Ⅱ级11 例，Ⅲ级27 例，Ⅳ级15 例。纳入标准：①年龄≥18 岁；②确诊的HFrEF 患者；③NYHA 分级Ⅱ～Ⅳ级；④脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）＞100 pg/ml。排除标准：①近期使用或不耐受SGLT2 抑制剂；②1 型糖尿病；③肾小球滤过率＜30 ml/min；④血压＜90/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑤恶性肿瘤；⑥未按指定方案用药或自行更改用药方案者。两组患者的性别、年龄、病程、NYHA 分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准（编号：JJSDYRMYY-YXLL-2020-036），受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

对照组患者均参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[6]中的推荐标准用药方案，所有患者在排除有关禁忌后给予推荐剂量使用，用药包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/ 血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、β 受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）、利尿剂。治疗期间密切观察患者用药情况，根据患者症状、体征、体重以及耐受情况进行剂量调整。研究组患者在对照组基础上给予达格列净（阿斯利康制药有限公司，AstraZeneca AB，国药准字J20170040，批号：WB2281）口服治疗，起始剂量5 mg/次，1 次/d，1 周后10 mg/次，1 次/d，连续用药3 个月评估疗效。

1.3 观察指标及评价标准

①比较两组患者临床疗效[6]。显效：无明显HF 症状，NYHA 分级较治疗前降低2 级或以上；有效：有轻度HF 症状，NYHA 分级降低1 级；无效：未达有效水平或进展。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②比较两组患者治疗前后患者血清氯离子水平，分别于入组后（治疗前）与治疗结束后采集患者清晨空腹静脉血测定氯离子。③比较两组患者主要终点不良事件发生率，治疗结束后进行为期6 个月的随访，以出现药物相关严重不良反应、再住院以及死亡作为终点不良事件，比较两组患者不良终点事件的发生率及其影响因素。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，组内和组间比较分别行配对和独立样本t 检验；计数资料用率表示，两组比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；采用多因素logistic 回归分析观察终点不良事件发生的危险因素，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者临床疗效的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后血清氯离子水平的比较

治疗前，两组患者的血清氯离子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清氯离子水平高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）（表2，图1）。

图1 两组患者治疗前后的血清氯离子分布

表2 两组患者治疗前后血清氯离子水平的比较（mmol/L，）

表2 两组患者治疗前后血清氯离子水平的比较（mmol/L，）

注 与本组治疗前比较，aP＜0.01；与对照组同期比较，bP＜0.01

2.3 两组患者终点不良事件的比较

末次随访时间为2021 年12 月11 日。两组患者随访期间严重不良反应和死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组再住院率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者终点不良事件发生率的比较[n（%）]

2.4 HFrEF 发生终点不良事件的单因素分析

随访完成后，106 例患者32 例发生终点不良事件，发生1 种终点不良事件23 例，发生2 种终点不良事件7 例，发生3 种终点不良事件2 例。以是否发生终点不良事件分组并进行单因素分析，结果显示，年龄、病程、基线NYHA 分级、治疗后氯离子水平和达格列净治疗是终点不良事件发生的影响因素（P＜0.05）（表4）。

表4 HFrEF 发生终点不良事件的单因素分析

2.5 HFrEF 患者发生终点不良事件的多因素logistic回归分析

以是否发生终点不良事件（发生=1，未发生=0）作为因变量，以单因素分析有意义的因素作为自变量，自变量赋值：基线NYHA 分级（Ⅱ级=0，Ⅲ级=1，Ⅳ级=2），达格列净治疗（是=1，否=0），年龄、病程、治疗后氯离子水平为连续变量，进行多因素logistic 回归分析。结果显示，病程是HFrEF 患者发生终点不良事件的危险因素（OR=1.586，P ＜0.05），治疗后氯离子水平是预防HFrEF 患者发生终点不良事件的保护因素（OR=0.924，P＜0.05）（表5）。

表5 HFrEF 患者发生终点不良事件的多因素logistic 回归分析

3 讨论

据国内权威机构调查显示，我国心血管疾病罹患人数高达3.3 亿，其中心力衰竭高达890 万，并且两项数值仍在持续上升[7]。HFrEF 是HF 的常见类型，国内外研究证实，HFrEF 相对于其他两型具有更高的心血管事件发生率，具有更差的预后[8-9]，相关的治疗与研究得到临床及患者足够的重视。目前，国内外研究证实了SGLT2 抑制剂在糖尿病以及心力衰竭患者中的应用效果，但现阶段的学术观点认为其在心力衰竭中的治疗作用并不取决于其对心血管危险因素的改善，而是通过改善早期血流动力、消除水钠潴留以及降低血压改善动脉硬化等方面降低心脏负荷[4，10-12]，具体机制仍有待进一步研究。

本研究旨在进一步明确SGLT2 抑制剂达格列净在HFrEF 中的应用效果以及作用机制，研究结果显示，达格列净能够显著提高临床治疗效果，与现有研究结果一致。此外，本研究分别于治疗前及治疗结束后采集患者空腹静脉血测定血清氯离子浓度，结果发现，治疗后研究组血清氯离子浓度高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示达格列净对HFrEF 患者血清氯离子浓度的升高具有积极的作用。氯离子是人体占比最高的阴离子，主要与机体渗透压、酸碱平衡、肌肉和水关系密切，低于一定程度（98 mmol/L）临床判定为低氯血症，在HF 患者中较为常见[13]。氯离子含量的降低将导致机体内环境的稳态失衡，近年来研究发现，在人体内环境中，氯离子可能比钠离子具有更为广泛的稳态作用[14]。氯离子与心力衰竭的关系也逐渐被发现和重视，Kondo等[15]研究显示，低氯血症与HF 患者的预后独立相关，氯离子能够作为HF 不良预后的预测指标；安嬿等[16]研究显示，心力衰竭患者氯离子浓度每降低1 mmol/L，其全因死亡风险约增加4%（HR=1.04，95%CI：1.03～1.06），可见改善氯离子浓度对提高HFrEF 患者预后状态具有积极的作用。目前，尚无达格列净治疗HFrEF 观察氯离子状态的研究，达格列净作为SGLT2 抑制剂的代表性药物，对患者机体电解质和酸碱平衡均具有明显的影响，国外学者van Bommel等[17]的研究证实了达格列净在2 型糖尿病中对电解质和酸碱平衡的影响，并表示达格列净可增加患者血浆氯化物浓度。本研究结果同样显示达格列净具有升高患者血清氯离子浓度的作用，初步分析原因可能在于氯化物再吸收增加与钠以外的其他离子偶联有关，达格列净具有利水利尿作用，一定程度上增加了氯化物在近端小管S3 段细胞旁重吸收，溶质运输从S1/S2 段转移到S3 段进一步增加血浆氯化物的重新收效果[18]。

此外，本研究对所有患者进行为期6 月的临床随访，通过单因素和多因素logistic 回归分析发现，病程是患者短期发生终点不良事件的危险因素（OR=1.586，P＜0.05），患者病程越长，其病情可能越严重，院外病情控制可能越不理想，患者因病情反复再次入院的概率就越高。此外，本研究多因素logistic 回归分析发现，治疗后氯离子水平是预防患者发生终点不良事件的保护因素（OR=0.924，P＜0.05），除氯离子的稳态作用外，主要考虑与达格列净在改善患者疾病状态的同时升高血清氯离子，维持患者内环境稳态有关，与有关研究结果一致。但多因素logistic 回归分析结果中，达格列净治疗对患者终点不良事件的发生未表现出显著的保护作用，分析原因一方面考虑与本研究样本量和随访时间限制有关，另一方面与本研究进行多因素logistic 回归分析将严重不良反应、再入院和死亡三者合并分析有关，从随访数据可见达格列净不良反应发生率高于对照组，这可能降低了达格列净治疗在多因素logistic 回归分析中的主效作用。但两组患者的严重不良反应与死亡发生率并未观察到明显的显著性，本研究中对照组严重不良反应水钠潴留2 例，低血压1例，研究组低血压（4 例）和泌尿生殖系统感染（3 例），尽管研究组严重不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义，但研究组严重不良反应发生率高于对照组，主要见于低血压和泌尿生殖系统感染，低血压的发生主要考虑与达格列净慢性利钠、渗透性利尿作用有关；泌尿生殖系统感染的发生主要考虑与达格列净降低葡萄糖重吸收，增加尿液中糖的含量，进而增加大肠埃希菌等细菌的感染风险有关。研究组未发生水钠潴留等其他严重不良反应，一定程度上得益于达格列净通过渗透性利钠利尿消除水钠潴留，使循环容量下降，降低心脏负荷有关[19]，但应重视对低血压、泌尿生殖系统感染的预防和监视。

本研究不足之处在于，样本纳入量较少，使得结果存在一定偏移性；此外，本研究随访时间较短，仅能显示达格列净对HFrEF 患者短期预后状态的影响，无法进一步证实其在HFrEF 患者中远期生存状态的影响，这将是作者后期临床研究的重点内容。

综上所述，达格列净能够明显提高HFrEF 患者临床治疗效果，通过改善患者血清氯离子水平，降低患者终点不良事件的发生风险，值得进一步研究和推广应用。