邵楚楚, 王婉莹, 任胜祥

(1. 同济大学医学院，上海 200092； 2. 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科，上海 200433)

肺癌是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤，多数患者确诊时已属晚期，预后常不佳。肺癌在组织病理学上主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)，其中，非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的85%左右，是导致肺癌发病和死亡的主要病理类型。近期，中国临床肿瘤学会(CSCO)基于国内外研究成果和学会组织专家意见颁布了2021版非小细胞肺癌诊疗指南，该指南是2020年指南的修订版本，在分子分型、早/中期可手术NSCLC、局部晚期NSCLC、Ⅳ期驱动基因阳性及阴性NSCLC、Ⅳ期孤立性转移NSCLC的治疗等方面进行了更新，由于其涉及内容广，本文拟对该指南更新作一解读与评述，供大家参考。

1 分子分型

随着肺癌致癌驱动基因的相继确定，国内外多项研究表明靶向治疗药物大大改善携带相应驱动基因的NSCLC患者的预后，延长生存期[1-3]。肺癌的分型也由过去单纯的病理组织学分类，进一步细分为基于驱动基因的分子亚型。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因敏感突变、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合或c-ros癌基因1(c-ros oncogene 1, ROS1)融合的晚期NSCLC靶向治疗的疗效与分子分型的关系已经在临床实践中得到充分证实，2020版指南将EGFR、ALK、ROS1作为病理学分子检测的Ⅰ级推荐。随着基因检测技术，尤其是二代测序(next generation sequencing, NGS)技术的发展，除常见驱动基因变异以外，越来越多的罕见基因变异也被检测到并在临床得到应用。RET融合是肺癌罕见驱动基因之一，在NSCLC中的发生率约1.4%～2.5%，常见于不吸烟的年轻人群。2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上ARROW Ⅰ/Ⅱ研究结果显示RET高选择性抑制剂普拉替尼治疗RET融合阳性NSCLC患者疗效显著，且国家药品监督管理局(NMPA)已批准普拉替尼用于NSCLC临床治疗。基于这些背景，2021版指南对RET融合检测进行了更新，对于不可手术的Ⅲ期及Ⅳ期NSCLC患者，RET融合检测上升至与EGFR、ALK、ROS1基因检测并行的Ⅰ级推荐。此外，在EGFR突变检测方面，四项针对EGFR突变型NSCLC患者术后给予EGFR-TKI治疗的研究(ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE和ADURA研究)[4-7]均证实了靶向治疗作为辅助治疗的可行性，因此2021版指南将Ⅱ～ⅢA期NSCLC术后患者EGFR突变检测从Ⅱ级推荐上升到Ⅰ级推荐。

2 早中期可手术NSCLC

肺叶切除、纵膈淋巴结切除术是目前早中期肺癌患者常用有效手术方式。虽然肺癌早诊及手术是实现早中期肺癌的治愈性手段，但仍有近一半早期患者、超过四分之三的Ⅲ期患者在术后5年内复发。随着现代医疗的不断进步，对于确诊了EGFR基因突变阳性的早中期肺癌患者而言，辅助靶向治疗的出现，为中国早中期肺癌患者长期高质量生存带来了新希望。为此，2021版指南新增了“ⅡA、ⅡB及ⅢA期EGFR敏感突变阳性患者根治性术后奥希替尼(辅助化疗后)或埃克替尼辅助治疗”作为Ⅰ级推荐。ADAURA研究结果显示，奥希替尼治疗ⅠB～ⅢA期EGFR突变阳性且接受完全切除术非小细胞肺癌患者有显著的无病生存期(disease free survival, DFS)获益，达到主要研究终点和关键的次要研究终点[7]。ⅠB～ⅢA期患者的DFS风险比(hazard ration, HR)值达到史无前例的0.16，疾病进展或死亡风险降低84%，基于ADAURA研究的阳性结果，甲磺酸奥希替尼片于2021年获得NMPA批准，用于具有EGFR突变的NSCLC患者肿瘤切除术后的辅助治疗，NCCN指南也将奥希替尼列为辅助治疗的推荐方案中。与此同时，EVIDENCE研究是首个国产原研EGFR-TKI开展的多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究[6]，对比埃克替尼与标准辅助化疗在Ⅱ～ⅢA期伴EGFR突变NSCLC完全切除术后辅助治疗的疗效与安全性，结果显示埃克替尼术后辅助治疗中位DFS为47.0个月，标准辅助化疗组中位DFS为22.1个月，即术后辅助靶向治疗显著地延长了患者无病生存期，且安全性更优。基于EVIDENCE研究的阳性结果,埃克替尼于2021年获NMPA批准，用于Ⅱ～ⅢA期EGFR突变NSCLC患者肿瘤切除术后辅助治疗。

3 局部晚期NSCLC

Ⅲ期不可切除NSCLC患者既往的标准治疗方案是含铂双药为基础的同步放化疗，但获益有限。PACIFIC研究是一项针对不可手术切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后，予以PD-L1抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂的Ⅲ期随机对照研究[8]。2018年公布的生存数据显示，和安慰剂对照组相比，度伐利尤单抗治疗组具有更优的2年生存率。基于PACIFIC研究结果，度伐利尤单抗在国内获批Ⅲ期不可切除NSCLC放化疗后巩固治疗适应证并纳入2020年CSCO指南推荐。2021年ASCO会议公布了度伐利尤单抗巩固治疗组的5年总体生存率(42.9%)，显著高于对照组(33.4%)，提示同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗可达到持续生存获益。

4 Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC

近年来，随着肿瘤治疗手段的迅速发展，NSCLC的治疗已进入精准治疗时代，晚期肺癌也从传统单一的放、化疗转变为靶向、免疫、局部治疗联合放化疗的综合治疗模式。靶向治疗是在肿瘤分子分型基础上，针对特异性驱动基因改变，选择相应人群进行靶向驱动基因的针对性治疗。2021版指南针对Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC的治疗进行了多方面的更新补充，主要体现在以下几个部分。

4.1 EGFR突变NSCLC

EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因改变，约40%～50%的亚裔人群肺腺癌患者携带有EGFR突变。对于EGFR阳性患者，服用EGFR-KTI类药物可显著延长生存期，根据药物结合特点和作用位点的不同可分为第一代、第二代和第三代EGFR-TKI。第一代EGFR-TKI可逆性抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，代表性药物为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。第二代EGFR-TKI不可逆的抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，同时对ERBB家族的其它成员产生抑制作用，代表性药物为达克替尼和阿法替尼。第三代EGFR-TKI的特点是对一、二代药物的常见耐药靶点EGFR 20外显子T790M突变有效，且更易透过血脑屏障，代表性药物为奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。

2020版CSCO指南指出，对于Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC患者，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼可作为一线治疗的Ⅰ级推荐。而随着AENEAS研究[9]和APOLLO研究[10]数据的公布，中国原研三代EGFR-TKI阿美替尼在EGFR敏感突变局晚或晚期NSCLC的一线及后线治疗中均展现出了优异疗效，目前阿美替尼已获NMPA批准二线适应证，2021版指南将阿美替尼上调至Ⅰ级推荐用于存在T790M突变的经一代或二代EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC二线治疗。由于阿美替尼尚未获批NSCLC一线适应证，故2021版指南将其新增为EGFR敏感突变一线治疗的Ⅱ级推荐。伏美替尼也是国产原研的第三代EGFR-TKI药物，2020年ASCO大会公布了其在EGFR突变的进展期NSCLC一二代EGFR-TKIs耐药后的ⅡB期临床研究结果[11]，显示客观缓解率(objective response rate, ORR)为74%，疾病控制率(disease control rate, DCR)为94%，中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)达9.6个月，并对中枢神经系统转移患者表现出良好疗效，也于2021年获批适应证并作为新版指南中EGFR敏感突变后线治疗的Ⅱ级推荐。此外，2021版指南对阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变的ACTIVE研究也更新了文字描述，显示抗血管生成药物联合TKI方案可以进一步提升患者获益[12]。

EGFR 20号外显子插入突变约占所有EGFR突变的4%～10%，是EGFR突变中的罕见突变类型，此类患者通常对EGFR-TKIs治疗不敏感，目前尚无公认的靶向治疗方法，预后较差。CHRYSALIS Ⅰ期临床研究显示埃万妥单抗(Amivantamab)治疗EGFR 20号外显子插入突变局部晚期或转移性NSCLC的中位PFS为8.3个月，总体生存期达22.8个月[13]。基于此，2021年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)正式批准Amivantamab上市，用于含铂化疗进展后的EGFR外显子20插入突变NSCLC，但国内尚未获批上市，因此2021版指南将其纳入Ⅲ级推荐。

4.2 ALK融合NSCLC

ALK作为肺癌发生发展重要的驱动基因，以EML4-ALK融合变异为最常见的类型，约占总体肺癌的3%～5%。2021版指南在ALK融合阳性晚期NSCLC治疗中，新增塞瑞替尼为一线治疗Ⅰ级推荐，劳拉替尼为一线治疗Ⅲ级推荐，新增恩沙替尼作为后线治疗Ⅱ级推荐。塞瑞替尼和恩沙替尼均为第二代ALK-TKIs，Ⅲ期临床研究ASCEND-4[14]发现，在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中，与标准化疗组相比，塞瑞替尼单药一线方案可显著延长患者中位PFS(16.6个月vs8.1个月)。但塞瑞替尼采用750 mg空腹给药的用药方式时胃肠道不良反应明显,为解决这一问题，ASCEND-8 Ⅰ期临床研究[15]结果显示，在塞瑞替尼450 mg随餐剂量下，药物的胃肠道毒性明显降低，且ORR与750 mg空腹患者相当，患者的治疗依从性得到了显著提升。塞瑞替尼已于2020年获NMPA批准，用于ALK阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗，但目前ALK阳性的晚期NSCLC患者一线治疗仍优先推荐使用阿来替尼。国产恩沙替尼在Ⅱ期临床研究中的结果显示，克唑替尼进展后ALK阳性的NSCLC患者使用恩沙替尼的ORR为52%，中位PFS达9.6个月，因此恩沙替尼获批NMPA二线适应证并纳入2021版指南推荐[16]。第三代ALK-TKI劳拉替尼于2018年由FDA批准上市，用于一/二代TKI治疗失败的ALK阳性NSCLC后线治疗，在旧版指南中作为ALK阳性NSCLC后线治疗的Ⅲ级推荐。2021年Ⅲ期CROWN研究结果[17]显示，与克唑替尼组相比，劳拉替尼组一线治疗初治ALK融合NSCLC患者的PFS显著延长，总体ORR和颅内缓解率升高并将疾病进展或死亡风险降低了72%。基于此，劳拉替尼于2021年获美国FDA批准，将适应证扩大到晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。目前劳拉替尼在国内尚未获批上市，故2021版指南仅将其新增为ALK阳性NSCLC一线治疗的Ⅲ级推荐。

4.3 BRAF V600E突变NSCLC

BRAF基因是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(ARAF，BRAF，CRAF)RAF家族成员之一，已在多种肿瘤类型中被发现。BRAF突变在NSCLC中发生率为1%～3%，最常见的突变为V600E，多发生于吸烟肺癌患者。一项达拉非尼联合曲美替尼或达拉非尼一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究[18](BRF 113928)结果显示ORR为64%，中位PFS 10.9个月，中位缓解持续时间(duration of response, DOR)10.4个月。FDA已批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变转移性NSCLC的一线治疗，故旧版指南将达拉非尼联合曲美替尼纳为BRAF V600E突变NSCLC一线治疗的Ⅲ级推荐。2020年NMPA批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变黑色素瘤，该治疗方案药物可及，但未批NSCLC一线适应证，因此2021版指南将其从Ⅲ级推荐更新至Ⅱ级推荐。

4.4 MET 14号外显子跳跃突变NSCLC

MET 14号外显子跳跃突变发生于约3%～4%的NSCLC患者，既往研究显示MET 14号外显子跳跃突变不与EGFR、ALK等其他驱动基因共存，提示其代表一种独立的肿瘤驱动基因。目前针对MET 14外显子跳跃突变的晚期NSCLC，Capmatinib、Tepotinib及赛沃替尼均展现出不俗的临床疗效，2021版指南就以上三种药的相关研究成果也作出相应更新。Ⅱ期临床研究GEOMETRY mono-1[19]结果显示Capmatinib对初治MET14号外显子跳跃突变患者ORR为68%，DOR超过12个月的患者比例为47%；经治疗患者的ORR为41%，DOR超过12个月的患者比例为32%。此外另一项VISION研究[20]也揭示了Tepotinib治疗含MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC的有效性和安全性。基于两项临床研究的阳性结果，Capmatinib和Tepotinib于2020年分别在日本和美国获批上市，但在国内未获批准上市，因此2021版指南将Capmatinib和Tepotinib更新为MET exon14跳跃突变NSCLC一线及后线治疗的Ⅲ级推荐。此外，赛沃替尼作为国内自主研发的MET抑制剂，Ⅱ期临床研究[21]数据显示，独立评审委员会(independent review committee, IRC)评估的ORR为49.2%，DCR为93.4%。2021年NMPA已批准赛沃替尼用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，故新版指南将其更新为后线治疗Ⅱ级推荐。

4.5 RET融合NSCLC

RET基因融合通常出现在1%～2% NSCLC患者中，以KIF5B-RET融合最为常见。近年来，多种高选择性RET抑制剂研发成功并相继上市，为RET融合NSCLC患者带来新的曙光。普拉替尼即一种针对RET靶点的高选择性抑制剂，ARROW研究结果显示，普拉替尼在初治和经治RET融合阳性NSCLC患者中均显示出临床获益，在安全性方面，普拉替尼整体耐受性良好，大部分不良事件为1～2级[22]。基于ARROW研究阳性结果，普拉替尼于2021年被NMPA批准上市，用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性晚期NSCLC患者，但由于该研究为单臂Ⅱ期临床研究，2021版指南将其更新至后线治疗Ⅱ级推荐。此外，LIBRETTO-001研究也探索了Selpercatinib在RET融合患者中的疗效及安全性，结果显示不论是初治，还是经治，合并脑转移的RET融合阳性NSCLC患者中，Selpercatinib的治疗均显示了具有临床意义的缓解和持续的抗肿瘤活性[23]。FDA已批准Selpercatinib用于RET融合阳性一线及后线治疗，但其在国内未获批上市，因此2021版指南将其更新为一线及后线治疗Ⅲ级推荐。

4.6 KRAS突变NSCLC

KRAS属于RAS蛋白家族成员，以KRAS G12C突变位点最为常见，约13～15%的非鳞状NSCLC患者携带KRAS G12C突变。由于其与GTP的高亲和力，针对KRAS靶点的曲美替尼、考比替尼等药物试验均以失败告终。KRAS一度被认为是不可成药的靶点，直至Sotorasib的问世。Sotorasib是一种小分子特异性不可逆的KRAS G12C抑制剂，CodeBreaK 100 Ⅱ期临床研究[24]入组了KRAS G12C突变标准治疗失败的NSCLC患者，显示Sotorasib治疗患者的ORR为37.1%，DCR为80.6%，中位PFS为6.8个月。2021年FDA已批准Sororasib上市，用于携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的后线治疗，但其在国内尚未上市，因此2021版指南将其更新为KRAS突变NSCLC后线治疗的Ⅲ级推荐。值得注意的是，KRAS G12C抑制剂MRTX849在KRAS G12C突变的晚期NSCLC中也显示出了良好的抗肿瘤活性，并获FDA突破性疗法认定。

4.7 HER2突变NSCLC

HER2突变也是肺癌的驱动基因之一，作为ERBB/HER家族中一种酪氨酸激酶受体，HER2高表达的肿瘤表现出较强的转移能力和侵袭能力，对化疗的敏感性也较差，预后常不佳。在NSCLC中，HER2基因突变主要表现为基因扩增和突变。而针对HER2突变的晚期NSCLC，吡咯替尼作为一种泛ErbB-TKI药物，能够同时抑制EGFR/HER1、HER2和HER4。国内关于吡咯替尼治疗HER2突变型铂类化疗后的晚期肺腺癌的Ⅱ期临床研究[25]结果显示，经IRC评估的ORR为30.0%，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月，且安全性良好。NMPA已批准吡咯替尼联合卡培他滨应用于HER2阳性晚期乳腺癌，但尚未批NSCLC适应证，因此2021版指南将其新增为HER2突变NSCLC后线治疗的Ⅲ级推荐。此外，HER2的抗体偶联药物如DS-8201，TDM-1等在HER2突变的晚期NSCLC也显示出了良好的抗肿瘤活性和临床应用价值。

5 Ⅳ期无驱动基因的NSCLC

5.1 Ⅳ期无驱动基因的非鳞癌NSCLC

无驱动基因，PS评分0～1分的非鳞癌NSCLC患者一线经典方案为含铂双药化疗。首个在中国人群开展的贝伐珠单抗Ⅲ期临床研究——BEYOND研究[26]结果表明: 贝伐珠单抗联合化疗可为晚期NSCLC患者带来明显的生存获益。2018年NMPA已批准贝伐珠单抗联合化疗作为一线治疗方案。随后国内多个贝伐珠单抗类似物也陆续成功上市。

近年来，以程序性死亡受体1(programmed cell death-1, PD-1)或程序性死亡受体-配体1(prog-rammed cell death-ligand 1, PD-L1)抑制剂为主的免疫治疗取得历史性突破，使得无驱动基因NSCLC患者进入免疫治疗新时代。免疫单药首先在PD-L1高表达人群中证明疗效。KEYNOTE 024研究证实在PD-L1≥50%人群中，帕博利珠单抗与标准化疗相比显著改善患者的总生存时间[27]。随后KEYNOTE 042研究将帕博利珠单抗的适应证扩大到PD-L1≥1%的人群[28]。Ⅲ期临床研究IMpower110结果显示，对比化疗，阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表达(TC≥50%或IC≥10%)的野生型Ⅳ期NSCLC患者的PFS和OS[29]。2021年NMPA批准阿替利珠单抗用于PD-L1 TC≥50%或IC≥10%的EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC一线单药治疗，因此2021版指南新增“阿替利珠单抗(限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%)”作为Ⅰ级推荐。

为了扩大免疫治疗的获益人群，多种免疫联合治疗策略在无论PD-L1表达水平的所有人群中进行探索。免疫联合化疗方案首先取得重大突破，成为标准一线治疗方案。根据KEYNOTE 189研究显著生存获益结果，NMPA最先批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类的一线适应证[30]。除此之外，CAMEL研究[31]、ORIENT-11研究[32]、RATIONALE304研究[33]分别显示我国自主研发的PD-1单抗卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类相比于单纯化疗获益显著，且均被NMPA批准适用于EGFR/ALK阴性的晚期非鳞癌NSCLC的一线治疗，因此2021版指南上调“培美曲塞+铂类联合卡瑞利珠单抗”推荐等级至Ⅰ级推荐，新增“培美曲塞+铂类联合信迪利单抗/替雷利珠单抗”作为Ⅰ级推荐。IMpower130研究显示，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗无EGFR及ALK突变的晚期NSCLC患者，相比于单纯化疗可显著延长患者的PFS和OS[34]，FDA已批准白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗的一线适应证，由于NMPA仅批准阿替利珠单抗上市，阿替利珠单抗联合化疗方案尚未获批，因此该方案仅作为一线治疗Ⅱ级推荐。

IMpower150研究是首个免疫联合抗血管及化疗的Ⅲ期研究，结果显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗相比于贝伐珠单抗联合化疗可以改善患者的PFS和OS[35]。“阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂”已被FDA批准作为一线可选择的治疗方案，然而尚未获得NMPA批准，因此该方案仅作为Ⅱ级推荐。PD-1/PD-L1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)是目前最重要的两个免疫靶点。双免疫联合治疗(PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂)一线治疗也报道了阳性结果。CheckMate-9LA研究显示纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期的培美曲塞+铂类化疗相比于化疗组显示出显著临床获益[36]。2020年FDA据此研究批准该方案的一线适应证，但NMPA暂未批准，因此2021版指南新增“纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合两周期培美曲塞+铂类作为Ⅲ级推荐。CheckMate-227研究[37]显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数(tumor proportion score, TPS)≥1%人群中取得阳性结果，然而KEYNOTE-598研究结果显示在PD-L1 TPS≥50%的人群，双免疫联合治疗相比单药治疗不仅不能提高疗效而且毒性更大。这提示对于PD-L1高表达人群，双免疫联合治疗可能并不是一种合适的治疗策略，未来需要更多证据支持CheckMate-227研究方案的疗效，因此新指南暂时未将其列入推荐。

PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗已成为NSCLC(包括鳞癌和非鳞癌)二线治疗新标准。根据CheckMate-078研究[38]，纳武利尤单抗成为第一个获NMPA批准二线适应证的免疫药物。随后KEYNOTE-010研究[39]和OAK研究[40]分别证实帕博利珠单抗(限PD-L1 TPS≥1%)和阿替利珠单抗在二线治疗中的疗效。我国自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗对比多西他赛二线/三线治疗局部晚期或者转移性NSCLC的RATIONALE 303 Ⅲ期临床研究结果显示，替雷利珠单抗组相比化疗组显著延长总生存时间[41]。替雷利珠单抗国内尚未获批二线适应证，2021版指南二线治疗新增“替雷利珠单抗”作为Ⅱ级推荐。

5.2 Ⅳ期无驱动基因的鳞癌NSCLC

驱动基因阴性、PS评分0～1分的Ⅳ期肺鳞癌的一线经典治疗方案是含铂双药化疗。除顺铂、卡铂外，奈达铂联合多西他赛方案是晚期肺鳞癌的一种治疗选择。

随着免疫治疗在临床应用中的突破，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗也已成为Ⅳ期肺鳞癌的一线标准治疗方案。同Ⅳ期无驱动基因的非鳞癌NSCLC部分，帕博利珠单抗免疫单药适用于PD-L1 TPS≥1%肺鳞癌患者，新指南增加“阿替利珠单抗”适用于PD-L1高表达人群(PD-L1 TC≥50%或IC≥10%)。免疫联合化疗方面，基于KEYNOTE-407研究[42]，NMPA已批准帕博利珠单抗联合卡铂及紫杉醇(或白蛋白结合型紫杉醇)用于肺鳞癌的一线治疗。随后RATIONALE 307研究[43]取得阳性结果，我国原研药替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇也获批一线适应证，故2021版指南新增“紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类联合替雷利珠单抗”作为Ⅰ级推荐。CameL-sq研究[44]结果显示，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂相比于化疗组无进展生存期显著获益，但该方案尚未获批适应证，因此2021年版指南新增“紫杉醇+铂类联合卡瑞利珠单抗”作为Ⅱ级推荐。我国自主研发的PD-1单抗信迪利单抗联合吉西他滨和铂类对比化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的ORIENT-12研究[45]也取得阳性结果，2021年NMPA批准“信迪利单抗联合吉西他滨和铂类”一线适应证，2021年版指南将其纳入Ⅰ级推荐。双免疫联合治疗方面，同Ⅳ期无驱动基因的非鳞癌NSCLC部分，新增“纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合两周期紫杉醇+铂类”作为Ⅲ级推荐。

PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗已成为肺鳞癌二线治疗新标准。同Ⅳ期无驱动基因的非鳞癌NSCLC部分，肺鳞癌二线治疗免疫单药可用帕博利珠单抗(限PD-L1 TPS≥1%)、阿替利珠单抗、替雷利珠单抗。一项评估信迪利单抗对比多西他赛用于晚期或转移性鳞状NSCLC二线治疗有效性和安全性的Ⅲ期临床研究ORIENT-3提示信迪利单抗也可作为肺鳞癌二线治疗可选方案[46]。但信迪利单抗在国内尚未获批肺癌二线治疗适应证，2021年版指南新增其Ⅱ级推荐。

6 Ⅳ期孤立性转移NSCLC

针对孤立脑或肾上腺转移NSCLC的治疗部分2021版指南暂未更新。寡转移是指介于局限期与广泛性转移之间的过渡状态。对寡转移患者实施全身治疗合并积极的局部治疗能够使患者在生存期上获益。系统性全身治疗联合局部治疗脑或肾上腺转移灶(手术或立体定向放射外科/立体定向放疗/体部立体定向放疗)是治疗寡转移的主要手段。针对孤立骨转移NSCLC的治疗部分，2021版指南新增“地舒单抗”为晚期肺癌骨转移治疗新选择。双膦酸盐作为肺癌骨治疗经典药物能明显降低肺癌骨转移患者的骨相关不良事件发生率。有研究表明地舒单抗较双磷酸盐骨相关不良事件的风险降低且更好改善晚期肺癌骨转移患者生存[47-48]。2020年NMPA已批准地舒单抗用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件。新指南增加其成为晚期肺癌骨转移治疗新选择。

7 展 望

CSCO肺癌指南兼顾公正性、科学性、时效性每年进行更新修订，作为权威指南获得广泛关注。CSCO肺癌指南充分结合国内外研究进展和我国国情，区别于NCCN指南制定出充分体现“中国特色”的诊疗方案。肺癌的治疗从传统放化疗模式发展成现在包括抗血管生成、靶向及免疫的精准治疗模式。新指南更新多种针对驱动基因阳性NSCLC患者靶向药物及针对无驱动基因NSCLC患者国产原研免疫药物治疗策略。越来越多国产原研药写入指南，彰显我国研究者和中国制药企业的研究创新能力。未来期望中国肺癌研究有更多自己的创新数据，有力推动和引领国产原研药走向世界舞台。