陈健行， 厚皎皎， 王嘉仪， 巴 彦， 赵旭东，2， 史靖宇，2

(1. 同济大学医学院，上海 200092； 2. 上海市浦东新区精神卫生中心暨同济大学附属精神卫生中心临床心理科，上海 200120)

精神分裂症病因尚不清晰、发病机制不明确，是一种起病年龄早，病程长，对患者社会功能有重大损害的疾病，在我国其终生患病率达0.5%，同时会给患者带来极大的疾病负担[1-3]。精神分裂症的高发年龄集中于青壮年，而青壮年正是生产社会资料积累的核心期，疾病导致的社会功能低下和认知功能受损会很大程度地影响患者的生活，这对个人及其家庭的生活和经济损害是不可估量的[4]。这些患者在确诊之前，就已经受到了一些精神病性症状的困扰，如难以确定的幻觉体验、猜疑被害观念等，只是这些症状尚未达到精神分裂症的诊断标准，受扰者不会坚信这些体验，其发生的频率和持续时间往往较短，具有这些前驱期症状者被称为精神病超高风险群体(ultra-high risk for psychosis, UHR)[5]。目前对精神分裂症的诊断，病理生理学的研究还难以明确病因[6]，大量研究将关注点放到了对UHR的研究上，以探索可能的病理过程。神经生物学[7]和表观遗传学[8-9]的研究发现这些病理过程有较为明确的生物学基础，提示了此类研究有重要的研究价值。大学生UHR群体存在社会心理功能受损[10]，并且其抑制控制能力受损早于精神疾病的发作[11]，本研究将进一步探索该群体在抑制和冲动方面的行为表现，并探索部分社会心理因素与其抑制功能的相关性，为精神分裂症的预防和UHR群体早期干预提供启示与依据。

1 资料与方法

1.1 样本筛查

本研究采用了两阶段筛查法检查大学生中的UHR群体。在2017年10月—2018年10月，第1阶段对某985高校总计9 039名大学生进行了前驱期问卷[(4 675名接受PQ-16(prodromal questionnaire-16 items)和4 364名接受PQ-B(prodromal questionnaire-brief version)]的筛查，问卷总共回收7 401份(81.9%)。通过精神病性阳性症状自评以及症状痛苦程度计分，得分越高处于精神病前驱期的可能性越大，提示存在风险，建议做进一步诊断。研究依托于科研项目，采用了两种前驱期问卷分别对两批大学新生进行初筛，两种初筛问卷的内容和结构具有一致性。第二阶段，即PQ-16筛查超过9分[12]及PQ-B[13]筛查超过16分者，接受只包括阳性症状评估的简版结构化的前驱期症状定式访谈(structured interview for prodromal syndromes， SIPS)，对于存在3分以上阳性症状的大学生将接受完整的SIPS访谈，筛查到共计35人存在弱化阳性综合征(attenuated psychosis syndrome， APS)症状，符合UHR的诊断标准[14]，检出率0.387%。在2019年10月，对此35人进行SIPS随访，6人脱落，11人缓解，符合诊断标准并且参与本研究者共17人。招募了23名大学生作为健康对照组(healthy control， HC)。

排除标准: (1) 按照DSM-IV标准现在或既往曾被诊断为精神分裂症谱系疾病；(2) 按照DSM-IV标准被诊断为谵妄、痴呆、健忘或其他认知障碍、智力发育障碍(IQ<80)、躯体疾病所致精神障碍；(3) 脑外伤、癫痫或其他已知的中枢神经系统器质性疾病者；(4) 曾连续服用过抗精神病药、抗抑郁药、情感稳定剂等超过2周者；(5) 具有可能影响试验正常进行的严重躯体疾病或躯体缺陷(如听力和视力明显下降)。研究通过同济大学医学与生命科学伦理委员会审批(伦理编号： 2016yxy07)。

1.2 问卷量表

使用自编调查问卷收集被试的基本社会人口学资料，并采用以下量表评估精神病理症状及社会心理特征:

(1) 大五人格量表简化版(neuroticism extraversion openness five-factor inventory， NEO-FFI)[15]，由姚若松等翻译，经验证适用于大学生人群，量表共60条目，分为开放性、责任心、外倾性、宜人性、神经质5个维度，用于评估人格倾向。

(2) GAD-7(generalized anxiety disorder-7)[16]量表，共7条目，由李春波等翻译，用于评估焦虑水平。

(3) PHQ-9(patient health questionnaire-9)[17]量表，共9条目，由吴海苏等翻译，用于评估抑郁水平。

(4) PQ-16[12]，共16个条目，由陈发展等翻译，用于精神病前驱期症状的初筛。

(5) PQ-B[13]，共21个条目，由王璐等翻译，用于精神病前驱期症状的初筛。

(6) BIS-11(barratt impulsiveness scale-11)[18]，共26条目，分为注意力冲动性，无计划冲动性，运动冲动性3个维度，由周亮等翻译，用于评估冲动性。

(7) 家庭功能量表[19]，共60条目，分为问题解决、沟通与交流、家庭角色、情感反应、情感介入、行为控制6个维度，由李荣风译编，用于评估家庭功能。

(8) 心理弹性量表中文版(CD-RISC, Connor-Davidson resilience scale)，总共有25个条目，由于肖楠翻译，用于评估被试者的心理弹性状况[20]。

(9) 一般自我效能量表评估被试的自尊程度[21]，共10条目，由Schwarzer与张建新翻译，用于评估自尊程度。

(10) 青少年生活事件量表[22]，共27条目，由刘贤臣等编制，用于评估负性生活事件及其影响构成。

被试接受行为学测量之后通过手机登录后在线完成以上问卷量表测评。

1.3 行为学测量

本研究使用Go/Nogo反应抑制范式试验以及反向学习范式(RLT, reversal learning task)的风险决策试验来评估被试的冲动及抑制的功能。行为程序由E-prime 2.0程序(美国PST公司，Psychology Software Tools, INC)编集，被试通过同一台计算机操作，测量前接受指导语引导熟悉试验流程及操作。

Go/Nogo反应抑制试验改编于Steele等[23]广泛应用于脑科学研究的范式，被试需要在看到视觉信号(Go信号“X”，Nogo信号“K”)后做出正确的按键反应。左手食指(C键)和左手中指(Z键)分别对应Go信号(206次，82.4%)及Nogo(44次，17.6%)信号。前10 s屏幕中央呈现十字注视点，被试看到信号后需要快速按下按键，每个试次间隔时间为1、1.5、2 s不等。信号以伪随机模式呈现，见图1。

图1 Go/Nogo反应抑制试验流程图Fig.1 Process of Go/Nogo response inhibition task

RLT试验中被试的不灵活性反映出其冲动控制受损[24]，可以在低级执行功能的反应抑制Go/Nogo测量之上，测量具有认知因素的冲动行为特征[25]。被试每轮有80元的金额模拟投资，投资范围为0～10元(通过按键选择)，对方将有可能会返还双倍投资或者侵吞投资，被试需要在总共4轮32次的投资中获得尽量多的金钱。在A轮D轮试验中，返还双倍行为将会多于侵吞行为(7∶1)，在B轮C轮试验中，情况相反(1∶7)。被试需要判断对方的可信度，并作出极端的投资行为确保收益，平均每轮投资额与5相减后的绝对值记为表现分，见图2。

图2 反向学习风险决策试验流程图Fig.2 Process of reverse learning risk-taking task

1.4 统计学处理

使用SPSS 20.0进行统计分析。对两组的性别、民族、利手、是否为独生子女、大学前居住地、是否为剖腹产进行χ2检验，对行为学实验得到的反应时、错误数、表现分，以及各个量表得到的评分进行t检验，不符合t检验条件的采用非参数检验。对被试的行为学得分与各项量表评分进行Spearman相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 社会人口学资料

UHR组和健康对照组在性别、民族、利手、是否独生子女、居住地和出生时状况等变量差异无统计学意义(P>0.05)，UHR组的平均年龄为(19.29±0.772)岁，健康对照组的平均年龄为(19.43±1.343)岁，社会人口学资料见表1。

表1 被试社会人口学资料

2.2 行为学测试结果

t检验结果表明两组群体的行为学试验表现的差异没有统计学意义，但其冲动和抑制功能表现低于健康对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 反应抑制任务反应时及错误数和反向学习任务表现分

2.3 社会心理学问卷量表测评结果

问卷测评结果发现，UHR群体的心理弹性、自尊水平以及家庭功能差异无统计学意义(P>0.05)。大五人格，BIS-11的部分维度以及GAD-7，PHQ-9，PQ-16量表存在显著性差异，见表3。这些量表提示UHR群体神经质人格特征(P=0.038)，以及更高的冲动性(P=0.001)、焦虑抑郁水平(P<0.05)。

表3 心理社会因素问卷量表测评结果

2.4 相关分析

为探索UHR群体的抑制能力与心理社会因素的相关性，将行为测试结果与各问卷量表结果进行相关分析，得到以下显著结果: UHR组的反应抑制试验犯错误的次数与反应抑制的反应时呈负相关(P=0.038)，与PHQ-9得分呈显著正相关(P=0.005)，与BIS-11呈正相关(P=0.023)，与BIS-11中的注意力冲动性因子呈显著正相关(P=0.003)。反应抑制的反应时与丧失事件呈正相关(P=0.013)。UHR组在反向学习试验中的表现分与是否为独生子女(是/否)呈正相关(P=0.046)；与大五人格的严谨性呈负相关(P=0.022)；与BIS-11中的无计划冲动性呈正相关(P=0.012)；与UHR群体的猜疑/被害观念阳性症状呈负相关(P=0.039)。其余问卷量表结果与行为学表现不存在显著相关，见表4。

表4 UHR的行为学结果与量表结果相关分析结果

3 讨 论

本研究的行为学试验中，大学生精神病UHR群体的冲动和抑制功能表现低于一般人群，但差异无统计学意义，这和Susann等使用同样范式的研究[11]不一致，且也有研究提示精神病UHR人群存在此类执行功能的缺损，考虑本研究需要更多的样本量及试次[26]。

在多个社会心理学变量上，UHR组和健康对照组表现差异有统计学意义(均P<0.05)，提示了心理干预的潜在重要靶点，这些心理干预在本领域有着重要意义[27]。研究结果提示UHR群体有着更高的神经质人格特征，更高的冲动水平，更多地在人际关系中受挫，同时也更多地遭受焦虑抑郁困扰，并伴随较低的情绪稳定性、更易体会消极情绪、易敏感冲动，作为UHR的风险因素存在带来不良后果的可能[28],同时神经质人格特征也被认为是精神病的易感因素[29]。本研究发现精神病UHR个体相较于一般大学生BIS-11得分更高，存在更多的冲动性，这和Lee等[30]的研究是一致的，他们发现扣带回前皮质的灰质容量与被试的无计划冲动性存在关联，推测在UHR群体中其冲动性的增加可能存在生物学基础。本研究发现UHR群体有更高的焦虑抑郁水平，这与先前的研究一致[28，31]，精神病风险症状合并焦虑抑郁会带来适应不良和功能损害[32]，提示UHR群体需要得到早期关注，即使是针对焦虑抑郁症状的干预也有望优化病程。另一方面，问卷测评得到的心理弹性、自尊水平以及家庭功能阴性结果，提示着大学生UHR群体有较好的保护因素，这些因素一定程度上解释了其虽然受症状影响，却能够通过高考的筛选进入到高校，表现出良好的学习能力、社会能力、适应能力。

临床中，青少年群体的社会功能对预测和识别精神病具有重要意义[33]本研究希望通过相关分析寻找影响UHR群体社会功能的潜在社会心理因素。相关分析结果提示，任务表现和抑郁、冲动水平、人际关系生活事件、猜疑被害观念呈负相关，既往研究发现低社会功能与执行功能(包括反应抑制)的受损有着重要的联系[34]，特别是和注意力相关的方面[35]。在反应抑制实验中，发现随着反应时间的增长，被试的错误数也会减少，当被试用更长的时间进行判断也会带来更准确的结果。但另一方面反应时增长可以理解为认知加工能力受损的表现[36]，而犯错误同样也是抑制失败的表现[23]，故在未来的研究中需要进一步考虑两者间的相互影响。相关分析发现BIS-11的注意力冲动性与反应抑制失败存在正相关，这和Hege等[37]的发现一致，这同时也有神经生物学佐证: Kaladjian等[38]发现BIS-11评分与反应抑制试验诱发的精神分裂症患者右腹外侧前额叶皮层(VLPFC, ventrolateral prefrontal cortex)异常激活有关，这一结果也提示着注意缺陷症状的潜在可能。与反应抑制表现存在负相关的变量还有UHR群体的抑郁状态，尚无法判定抑郁是由于精神分裂症前驱期患者执行功能下降而呈现出的阴性症状表现，还是抑郁直接导致的执行功能下降[39]。UHR被试的猜疑被害观念越强，其反向学习决策表现越差，王璐[40]的研究发现在精神分裂症患者及其一级亲属之中存在此功能损伤，并认为这源于额叶-纹状体以及额叶-顶叶环路的功能障碍。精神分裂症患者中精神病性症状越严重，功能受损程度越高[41]，本研究发现在UHR群体中处猜疑被害观念之外，其余精神病性阳性症状并未显著影响到反应抑制和冲动相关的认知功能，考虑在精神病病程中猜疑被害观念症状会最早带来功能损伤的可能。丧失作为一种负性生活事件会导致创伤性的心理应激体验[42]，出现诸如麻木、过度紧张等状态，考虑到在Go/Nogo实验中诱发的应激场景，在本研究中也发现了与反应时呈正相关的特点，提示存在的反应抑制与创伤存在的关联[43]。过去研究中发现大学生UHR群体中自尊、心理弹性等心理特征水平较差[10]，在本研究中并未发现这些特征会和他们的反应及抑制功能有显著关联，考虑UHR的认知功能受损与心理特征功能之间并未相互影响，可能会是其他因素导致了两者的水平下降。

本研究所关注的精神病高风险群体，具有未使用药物干预，非求助人群，年龄分布集中等特点，是在大学生普通人群中进行的筛查，有更低的依从性[44]。此外，大学生人群通过了高考的筛选，认知水平较高，故在此人群中精神病超高危个体的而检出率更低，致使本研究招募到的精神病UHR样本较小，这是本研究的局限性之一。因此，在试验设计方面，在样本量较少的情况下应该考虑进一步增加试次以确保试验主效应的充分性。参考黄悦勤的方法[45]，通过样本量计算，各行为学结果需要达到α=0.05，β=0.1的检验水准及效能，推荐入组106例UHR个体并设置等量对照。同时需要进行长期的纵向研究探索UHR群体的转归过程与各项重要心理认知功能的联系。本研究发现的UHR群体存在更高的焦虑抑郁程度和冲动性也提示着进行早期干预的必要性，通过认知行为疗法(cognitive behavioral therapy, CBT)治疗可以有效缓解症状，降低发病率[46]，提示干预是有效且可行性的。未来的研究方向可以考虑进一步探索大学生群体和求助群体之间是否存在临床转归以及病理心理特征上的区别；如何开展有效的干预和预防措施，并探索干预疗效的神经生物学机制；扩大样本量，并且探索社会文化因素对发病的影响。