余文婷 徐 晶 吴飞华▲ 晏燕芳 尹平平

1.江西中医药大学附属医院妇科，江西南昌 330006；2.江西中医药大学研究生院，江西南昌 330006

子宫内膜异位症是指具有生长功能的子宫内膜以类似肿瘤形式转移、种植、浸润出现在宫腔以外地方，常表现为继发性进行性痛经、不孕、性交痛、排便痛等症状。有研究表明，子宫内膜异位症的患病率呈逐年上升趋势，其中孕龄期妇女患有子宫内膜异位症的可达到10%；而不孕症患者有20%～50%人群合并子宫内膜异位症[1]。子宫内膜异位症根据病理类型分为卵巢型、腹膜型、深部浸润型及其他型，常见卵巢型、腹膜型，临床上也可见混合型[2]。正是因为证型多种，对于疾病的诊疗也同样多样化。多年来中医治疗子宫内膜异位症也被越来越多患者接受并认可。因此，本文通过收集近几年关于中医药治疗子宫内膜异位症研究现状及发病机制的文献进行综述，包括降低新血管发生率、平衡免疫因子、调节炎症因子、降低雌激素水平、改善卵巢功能、调节血液流变性及血液高凝状态、改变细胞凋亡相关因子的表达等方面，希望为临床提供进一步指导。

1 中医对子宫内膜异位症的认识

1.1 病因病机

子宫内膜异位症在中医学上属于“月经不调”“痛经”“崩漏”“癥瘕”“不孕症”范畴。《外台秘要》曾言“血瘕之聚，令人腰痛不可俯仰，横胁下有积气牢如石，少腹里急苦痛，背膂疼，腰股下痛，阴里若生子风冷，子门僻，月水不时，乍来乍去。有此病者，令人无子”[3]。指血瘕之聚可引起腹痛、月经不调、不孕、癥瘕等症状，与现代子宫内膜异位症发病相似。子宫内膜异位症乃是“离经之血”逆行，其病灶可随着经络出现在任何地方，临床以“痛”为主要病症。正如《血证论》中曾指出“吐衄便漏，其血无不离经。凡系离经之血，与荣养周身之血，已睽绝而不合……瘀血在经络脏腑之间，则周身作痛，以其堵塞气之往来，故滞碍而痛，所谓痛则不通也……瘀血在经络脏腑之间，则结为瘕。”[4]。临床医家随着疾病的发生发展，对子宫内膜异位症的认知不断丰富。官丽兰等[5]从“阳化气，阴成形”得出阳虚阴结为病机，阳虚生痰瘀，从而形成子宫内膜异位症。魏喜娇等[6]认为患有子宫内膜异位症疾病非一日之功，乃是“感寒三阶梯”后形成“伏寒”，伏寒伤肾，致瘀损络。黄慧丽等[7]认为子宫内膜异位是以正气亏虚为基础，病位定位在脾肾，提出了“脾肾亏虚、瘀浊内蕴”观点。

1.2 治法治则

近年来，各家名中医在治疗子宫内膜异位症时通过临床辨证、治病求本、标本同治等原则，以瘀为基本病机，得出不同治疗方案。周婷婷等[8]在谈勇教授观念影响下，认为女性得病与肾相关；通过“心—肾—子宫轴”，肾水上滋养心火、心火下温肾水，进一步总结子宫内膜异位症的病机是肾虚，瘀血流于胞络，随阴阳变化；提出治疗以滋阴补肾，滋肾宁心为主。连方教授[9]认为子宫内膜异位症的起病与阴阳失调、血瘀蕴毒有关，且“瘀”“毒”可互为因果，故以祛瘀解毒、通络止痛为治疗理论，自拟祛瘀解毒方。石举梅等[10]对于围绝经期子宫内膜异位症认识，总结了赵瑞华教授教授的理念，认为应该从肝脾肾三脏着手，调和三脏，调畅情志，“开郁”与“消癥”并行。

子宫内膜异位症是经络不通，气血凝滞，发而为病。可分虚实、寒热，可夹痰、夹湿。有解毒、开郁、散寒、祛湿、化痰等多种治法。虽然治则治法多样，但无不立足于“瘀”。离经之血，蓄而不去，以活血祛瘀为本，加以辨证，正是多年来中医对子宫内膜异位症的认识。

2 中医治疗子宫内膜异位症的发病机制

2.1 降低新生血管发生率

人体第一个生命器官就是血管，血管是沟通人体上下内外的网络，在生理、病理中发挥重要作用[11]。子宫内膜植入其他组织中，依赖新生血管的血液供应。血管生成过程复杂，包括生成因子、黏附因子等多种信号输入，以血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）为主，血管局部细胞外基质改变、基底膜降解，刺激血管中内皮细胞（endothelial cell，EC）以芽生的形式增殖、分化、迁移，EC 管道化分支形成血管环和新的基底膜[12]。抗血管生成已然成为研究子宫内膜异位症的发展趋势。多年临床试验中发现中药通过辨证论治指导用药治疗子宫内膜异位症，可以降低VEGF 值、抑制促血管生成因子的表达，从而降低病灶中新生血管的生成。陈景伟等[13]依据VEGF 的特异性，观察补肾温阳化瘀方治疗子宫内膜异位症患者，监测用药前后的VEGF 值，得出补肾活血方具有孕三烯酮相似作用，可降低VEGF，从而抑制新病灶血管生成。孙可丰等[14]利用电针取穴联合中药冲剂（痛必宁）治疗子宫内膜异位症痛经患者，3 个疗程后总有效率明显提高，痛经症状缓解，VEGF 的水平明显下降。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）包括MMP-2、MMP-9，参与EC 基底膜降解、形成等过程，从而刺激EC 芽生[15]。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）属于蛋白类物质，可以促进VEGF 的表达[16]。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）促细胞增殖[17]。周艳等[18]探讨宫瘤消胶囊治疗子宫内膜异位症中气滞血瘀证的临床疗效，比较观察组和对照组患者血清中的VEGF，MMP-2，MMP-9，BFGF，TGF-β1和TNF-α 水平，结果发现宫瘤消胶囊可以有效抑制血清中的VEGF、MMP-2、MMP-9、BFGF、TGF-β1和TNFα 水平，进而阻止病灶中新生血管的形成。

2.2 平衡免疫因子，下调炎症因子

中医认为子宫内膜异位症与人体正气密切相关，在正常状态下人体处在“阴平阳秘”的平衡中，而免疫系统起到维持稳态的作用[19]。中医药的治疗可干扰蛋白酶的催化，避免细胞外基质成分降解，减少巨噬细胞在腹腔中聚集的数量、下调炎症因子，调节T 细胞免疫[20]。巨噬细胞属于免疫细胞，参与机体防卫。研究表明巨噬细胞数量的增多、活性增强可诱发多种炎症因子如白细胞介素-1、TNF-α 等产生，激化促炎介质分泌，改变盆腔内环境，最终导致激活更多巨噬细胞，从而推动本病的反复恶化[21]。司徒仪等[22]建立实验性大鼠子宫内膜异位症模型，发现在人为形成大鼠内膜移植模型后腹腔液中巨噬细胞聚集数量呈上升趋势，强化了吞噬能力和细胞毒作用。而分别将模型给予莪棱胶囊高剂量、低剂量，发现高剂量组的巨噬细胞吞噬能力下降更为显著。M2 型巨噬细胞可以促进纤维化发生，为子宫内膜异位症提供内在环境。锁漉萱[23]同样建立内膜移植的模型，在不同治疗下，发现温肾消癥汤通过改变M2 型巨噬细胞数量减缓子宫内膜异位症的纤维化，有效抑制盆腔粘连，降低疾病发生概率。T 细胞作为一种具有免疫活性的多能干细胞，直接参与免疫应答。辅助性T 细胞1 分泌白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2），随着数量增多会促进调节性T 细胞的增殖，抑制免疫炎症的反应。而辅助性T细胞2 分泌的白细胞介素-6 （interleukin-6，IL-6）是促炎症因子，大量的IL-6 会促进慢性炎症的发生发展。王越等[24]选取符合肾虚血瘀型的复发性卵巢子宫内膜异位囊肿患者，分为治疗组与对照组，对照组予以孕三烯酮胶囊常规治疗，治疗组则在此基础加于补肾活血消癥汤口服，结果发现两组免疫指标IL-6 明显下降、IL-2 明显上升，但治疗组各指标改善幅度更大，差异有统计学意义（P＜0.05）。得出结论补肾活血消癥汤能改善患者体内的微环境，抑制炎症反应。

2.3 降低性激素水平，改善卵巢功能

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病。在增殖期，雌激素可以诱导细胞有丝分裂，而病灶处可以在局部主要酶的作用下，自身完成胆固醇到雌激素的过程，且雌激素可以诱导增殖信号。现在主要相关研究发现在调节雌二醇（estradiol，E2）、促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的水平后，可以改善卵巢功能、促使内膜萎缩[25]。李霞等[26]发现血府逐瘀汤可以有效缓解降低FSH、LH、E2，明显改善患者症状。前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）可以促进雌二醇生成，形成 “PGE2→E2” 正反馈通路。而环氧合酶-2（cyclooxygenase 2，COX-2）基因的转录，可以促进前一步PGE2的合成。细胞色素P450 芳香化酶（cytochrome P450 aromatase，P450 arom）作为芳香化酶中的一种，可将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。周志刚等[27]将具有中医特色的隔药饼灸治疗子宫内膜异位症，研究表明，隔药饼灸以活血化瘀为法，似达那唑功效，可以下调P450 arom、COX-2 的表达，从而达到抑制雌激素水平。黄洁明等[28]通过建立大鼠子宫内膜异位症模型，发现PGE2与P450 arom 关系密切，PGE2可以激活P450 arom 的表达，促进E2增长。在给予罗氏内异方后，发现P450 arom 表达量下调，病灶中PGE2、E2的含量明显下降，由此得出中药可以有效抑制子宫内膜异位症的发生发展。

2.4 调节血液流变性及血液高凝状态

相关研究表明子宫内膜异位症是一种以外源性凝血系统表现为主、潜在的高凝状态下的疾病[29-30]。而中医认为子宫内膜异位症以“瘀”为基本病机，通过活血药物改变血液流变性、血液循环，从而缓解高凝状态，方剂包括清热化瘀方、消积冲剂等。清热化瘀方可显著抑制血小板计数水平，改善血浆黏度、全血黏度（高切）、全血黏度（低切）及红细胞聚集指数[31-32]。消积冲剂同样改善血小板聚集情况、凝血功能，降低高凝风险[33]。

2.5 改变细胞凋亡相关因子的表达

细胞凋亡指具有主动性、程序性、非炎症性的死亡过程，与细胞内环境紧密相关。有关研究表明，正常子宫内膜凋亡率比子宫内膜异位症的凋亡率高。缺氧诱导因子-1α （hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）是机体自身回应缺氧状态下的相关因子，在缺氧情况下介导细胞缺氧应激，高水平的表达影响病灶新血管生成、雌激素水平升高、能量代谢等，从而促进子宫内膜异位症的发生发展，调节HIF-1α 的表达可以有效抑制子宫内膜异位症的改变[34]。王心茹等[35]研究发现口服温经汤下调HIF-1α 表达，改善低氧状态，抑制异位ESCs 细胞不断的增生。Bcl-2 相关X 蛋白（Bcell lymphoma-2 associated X protein，Bax）/B 细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达变化影响细胞相关因子的表达，Bax 是作为诱导细胞凋亡因子存在，而Bcl-2 则是作为抑制细胞凋亡因子存在。周华等[36]认为补肾活血中药作用机体引起Bcl-2 mRNA的表达减少，Bax mRNA 的表达升高，这表明补肾活血中药可通过调节Bcl-2、Bax mRNA 水平，改变子宫内膜异位症的发展趋势。

3 总结与展望

目前关于子宫内膜异位症的发病机制尚不明确，包括异位种植学说、体腔上皮化生学说、诱导学说、遗传学说，还有现今国内的在位内膜决定论等。无论是西医还是中医，现均已证实在治疗子宫内膜异位症中起到改变新生血管率、平衡免疫因子、调节炎症因子、降低雌激素水平、改善卵巢功能、调节血液流变性及血液高凝状态、改变细胞凋亡相关因子的表达等作用，从而改善局部微环境，抑制病灶的进展。西医治法主要分为药物治疗和手术治疗。临床上西医用药包括孕激素类、复方口服避孕药、促性腺激素释放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRh）激动剂、非甾体类抗炎类药物等，但在治疗期间，长期使用会有一定的副作用。而中医历经上千年变迁，对子宫内膜异位症的认识有独到之处，虽将其归属于“痛经”“崩漏”“癥瘕”“不孕症”“月经不调”等多个范畴，但无不寻其根本，辨证论治。

综上所述，中医药治疗子宫内膜异位症有着显著的优势，并且在未来前景有大的提升空间。在临床中，中医通过辨证论治如口服中药、针灸、艾灸等多种形式，能够明显缓解症状、降低复发率、减少副作用。当前，国内外对子宫内膜异位症的发病机制尚未清楚阐明，同时每个发病机制并不是独立个体，而是相互交叉同步发展。因此，未来对中医药治疗本病研究需要更系统、深层次、多元化的探索，才能进一步推动发展。