吴 凡， 王 韬

(同济大学附属东方医院急诊创伤外科，上海 200123)

在骨科、血管外科、心内科等医学领域中，植入性医用材料均得到了广泛的应用。自从1986年Sigwart等[1]报道了第一个冠脉扩张支架的植入以来，血管支架经历了从金属裸支架、药物涂层支架到可降解血管支架的蜕变，而不断的改进都是为了避免对血管的不利影响，将支架的力学支撑作用发挥到最大。

从最初的以不锈钢、钛合金为代表的裸金属血管内支架，到药物涂层支架和聚乳酸(polylactic acid, PLA)可降解高分子支架，对于心脑血管狭窄、栓塞等的治疗均起到了良好的效果。但是对血管顺应性的不利影响、再狭窄、栓塞等是目前临床应用面临的风险。医学上常用的血管支架材料主要以不锈钢、钴铬合金、镍钛合金以及高分子聚合物为主。这些材料均不可降解，植入人体后作为异物会永久支撑于血管管腔[2]，长期刺激血管内皮细胞，容易形成新的血栓和血管再狭窄，长期植入可能引发炎症和潜在的复杂的过敏反应[3-4]。因此，研制一种可降解的血管支架，使其在体内自行降解，不会因长期存在体内刺激血管再次发生病变就显得尤为重要[5]。可降解支架的定义即在扩张时，为血管提供足够的径向支撑力，早期尽可能地减少血管回弹，而当血管完成重构时，血管支架可以逐渐地进行生物降解，最终血管支架完全降解，同时血管随着调节实现新的平衡[6]。

近年来，镁基材料作为有着良好的生物相容性和可降解性能的可植入的医用材料逐步走进临床，在血管内植入亦可避免长期植入的并发症，正逐步成为新的研究热点。本文将对可降解镁基材料作为血管内支架对外周血管的影响、机制以及可降解血管支架的应用现状、前景进行综述。

1 可降解镁基支架的特性

1.1 镁的化学特性

镁作为人体必需的常量元素[7]，在人体血浆中的正常浓度在0.5～1.5 mmol/L，是人体内储量第4的阳离子[8]。镁本身具有扩血管、降低血管阻力、抗心律失常等作用。镁基材料在人体内通过以下反应产生氢气，且具有抗氧化作用，并能清除人体内的羟基和过氧亚硝基: Mg+2H2O=Mg(OH)2+H2↑。镁作为必要的辅助因子，参与超过325个不同的酶促反应。通过调节人体胆固醇含量，减少心血管疾病的发生[9]。可见镁元素在人体的新陈代谢中扮演重要作用[10]。由于人体中镁的吸收和排泄保持动态平衡，血清镁水平可以保持不变，见图1。

图1 人体内镁元素的吸收、排泄动态平衡分布图Fig.1 The distribution of dynamic absorption and excretion equilibrium of Mg in human body

然而镁基材料也具有一定程度的细胞毒性，可导致严重的溶血反应[11]。Zhen等[12]通过体外实验得到结论: (1)酸碱度(potential of hydrogen, pH)是镁基材料植入后导致溶血反应的主要因素，pH>11时溶血率骤升至53.8%。(2)Mg2+浓度过高是导致细胞毒性的主要因素，Mg2+>300 μg/mL时细胞死亡率大大增加。高浓度Mg2+和高碱环境均是导致不利影响的原因，因此可降解镁支架应用于血管内就一定要控制好降解速率，做到匀速、缓慢，避免局部Mg2+浓度或pH过高，使镁基材料“扬长避短”，最大程度地发挥其生物作用。

1.2 镁的机械性能

镁基材料具有较好的机械性能，弹性回缩率低。与钛合金、不锈钢等材料相比，镁基支架可以提供等同的径向支撑作用。与左旋聚乳酸支架20%的弹性回缩率相比，镁基支架的这一项数据仅有5%[13]。镁合金弹性模量为20 000～40 000 Mpa，不到钛合金的一半，能有效缓解应力遮挡效应[14]。由于镁合金抗压强度较高，因此不仅可用于血管支架的制备，还是最适合用于接骨板的金属材料。并且，镁基材料植入后明显改善血管的舒张功能[15]。在可降解支架的结构设计及优化研究中，首先应考虑支架扩张后的最大主应变是否超过材料的最大延展率，以防止支架发生断裂。其次应考虑可降解支架材料弹性模量低和塑性变形差所导致的支撑力严重不足的问题。最后应考虑支架的可降解性，避免影响病变血管的修复及重构[16]。

1.3 镁的降解速率

如何平衡可降解材料的降解速率与力学性能的关系是评价血管内支架临床效果的关键。一般认为6～12个月是血管功能恢复所需时间，因此可降解支架合理的完全降解时间应该为12～24个月[17]。

理论上降解应缓慢开始，以保持机械完整性，为组织愈合提供时间和强度支持[18]。然而镁合金降解速率过快，在初始阶段强度就急剧下降。为了解决镁降解快、晚期血栓形成等问题，提高镁合金支架的性能，各种多元素复合合金以及涂层材料相继面世。

1.3.1 复合合金 低浓度稀土元素的加入，既能增加镁基材料的机械性能，又能降低其降解速率。Ce、Nd、Y、Yb、RE等稀土金属都已投入到血管内支架的使用。Zhou等[19]通过体外实验证实Mg-Li-Al-RE合金能有效抑制平滑肌细胞的增生。值得注意的是，添加稀土元素的浓度不同，合金的生物特性也不同。低浓度(5 μg/mL)稀土元素的添加不会对血管平滑肌细胞增生造成不利影响，甚至能一定程度上抑制平滑肌细胞的增生，但高浓度(50 μg/mL)稀土元素的添加会上调炎症因子相关基因的表达，如白介素-6、白介素-8和细胞间黏附分子-1基因[20]。

上海交通大学研发的Mg-Nd-Zn-Zr合金(JiaoDaBioMg, JDBM)在体内外实验中也均表现出良好性能[10]。JDBM分为JDBM-1及JDBM-2这两种，JDBM-1强度高，主要用于骨科领域的植入；JDBM-2塑性高，主要用于心血管内科的植入[10]。两种合金与纯镁相比，抗腐蚀性、细胞相容性均有提高，同时JDBM合金还具有良好的抗菌性能和极低的毒性[21]。谭晋韵等[22]将JDBM合金植入兔腹主动脉内，2个月内支架通畅，未见支架内血栓形成，血管弹性较金属裸支架相比明显改善。可见，与稀土金属制成合金成为提升镁金属支架性能的重要方法。

1.3.2 表面改性 与制成合金相比，成本更低、方法更灵活的“表面改性”成为近年来逐渐被接受的一种材料改进方式。由于镁基材料植入体内后，腐蚀等各种生物反应首先发生“植入物-组织”界面，因此，包括血液相容性、细胞相容性、抗腐蚀性等在内的表面性能对于材料植入过程就显得尤其重要。

镀在镁基材料表面的“外衣”可以是化学药物或成分，如Mg(OH)2，MgF2，阿魏酸(ferilic acid, FA)等。药物洗脱支架不但可以对血管进行扩张，促进成血管，而且可以避免出现血管局部炎症。Zhang等[23]通过实验研究FA洗脱镁合金支架对人脐静脉内皮细胞的影响，得到结论: FA洗脱后的镁合金支架能增强内皮细胞的黏附、迁移、增生，并加快内皮化的进程，对于血管愈合再生过程具有积极的作用。王青等[24]在JDBM合金表面复合可生物降解的钙磷(CaHPO4·2H2O,DCPD)涂层，制成JDBM-DCPD支架材料。他们发现JDBM-DCPD支架在体内外实验中展现出优良的成血管效应，特别是在体内植入后可以实现早期血管化，从而更加有效地促进骨再生。其主要依赖JDBM-DCPD镁合金支架缓释出来的适宜的Mg2+浓度促进了酪氨酸激酶/非受体型酪氨酸蛋白激酶2信号通路上前体破骨细胞分泌的血小板衍生生长因子BB的表达实现[25]。可见在镁及镁合金血管支架上载药进行局部治疗不仅是未来发展的趋势，而且是整个植入性医疗器械的发展趋势[26]。

同样的，“外衣”也可以是高分子化合物，如聚三亚甲基碳酸酯(polyethylene methyl carbonate, PTMC)、聚己内酯(polycaprolactone,PCL)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA]、聚酯脲(polyester urea, PEUU)等，都是合金“外衣”的选择。Perkins等[27]的研究表明，PEUU保护合金、抗腐蚀能力最强，PCL抗腐蚀性最差。Wang等[28]通过52周的体外实验得出结论，镀上PTMC“外衣”后，体积损失、腐蚀产物大幅减少，降解速度得到了缓解。同时，镁合金支架表面红细胞和血小板黏附量大大减少，从而使支架血栓形成的问题同时得以克服。可见，高分子化合物涂层既能帮助镁基支架减慢降解速率，还能对血管发挥积极的影响，是一种合适的涂层材料。

单一的高分子涂层往往无法满足既提高镁合金的耐蚀性又提高生物活性的目的[29]，因此，高分子化合物与化学药物制成的复合物“外衣”就得到了广泛应用。Zhu等[2]通过将新型聚乳酸/雷帕霉素涂层的JDBM镁合金植入猪的冠状动脉模型中，发现其有效降低了合金的降解速率，同时抑制了平滑肌细胞的黏附。

1.4 对平滑肌、内皮细胞的作用

如何有效抑制平滑肌、内膜增生，控制血管腔狭窄进程，是医疗各领域研究的热点。在血管内支架领域，可降解镁基材料能够达到抑制平滑肌增生，加速内皮化进程的作用。

此前有研究表明，镁离子的增加可以阻止颈动脉内膜增厚、促进颈动脉内皮化[30]，显然，这些反应均是对心血管有利的。Sternberg等[31]的体外实验支持这一结论。他们将人冠状动脉平滑肌细胞和内皮细胞与6.25～25 nmol/L浓度的MgCl2溶液共同培养后发现，平滑肌细胞的基因转录减少，而内皮细胞的基因转录异常活跃。也就是说，一定范围浓度内的镁离子能抑制平滑肌细胞增生，促进内皮细胞增生。这对血管植入材料领域来说是相当有优势的。他们通过基因表达分析还发现，与镁离子体外培养后，平滑肌细胞中的mRNA表达变化丰富，而内皮细胞中几乎没有变化。镁离子可以下调部分生长因子及其受体、下调胶原蛋白相关基因的表达、下调细胞周期相关基因等途径来抑制平滑肌细胞增生，见图2。而镁离子促进内皮细胞增生主要是通过调控镁参与的生理反应实现的，如作为酶促反应的辅因子、调节离子通道的开关等。

图2 镁上调或下调的生长因子及其受体的基因Fig.2 Growth factor and growth factor receptor genes up-or down-regulated by Mg

1.5 炎症反应

支架、吻合器内植物等植入后，血管内膜产生机械性损伤，同时降解带来的化学反应激活血小板、中性粒细胞、单核巨噬细胞、T淋巴细胞等炎症细胞，大量的细胞因子、趋化因子、黏附分子分泌、释放，从而激发瀑布式的炎症反应。

镁基材料造成的这种炎症反应轻微是其另一个优点。Karamanli等[32]的人体实验证实，血清中镁离子含量越低，C反应蛋白值越高，体内炎症反应越严重。也就是说，低水平的镁离子与机体慢性炎症反应密切相关。

Rais等[33]通过将荧光素酶表达的骨髓细胞注射到野生型小鼠血液循环，定期观察荧光强度这一方法，评估Ti、Mg、PLGA等医用植入材料的炎症反应。结果显示纯镁植入物的炎症反应最轻微，钛片炎症反应适中，PLGA的炎症反应最强烈。镁基材料造成的机体局部炎症反应轻微这一结论再次得到了证实。

镁基材料具有一定程度的抗菌抗炎性能[34]，其机制可能在于镁降解产生的OH-表现为碱性，导致局部pH的增高，而细菌的最佳生长pH为7.4～7.6[35]。因此从pH的方向抑制了细菌的生长，达到了抗菌的作用。另有学者认为镁离子的抑菌性能在于细菌胞膜外高浓度的金属阳离子破坏了原内外离子浓度差，形成新的内外浓度差，从而阻碍一些细胞生长物质的转运。

2 可降解镁基血管内支架的临床应用展望

2.1 生物可降解支架的现状

生物可降解支架(bioresorbable vascular scaffold, BRS)是主要分为可降解金属支架和可降解聚合物支架。可降解聚合物支架是以聚合物为支架主体，在人体内发挥作用后降解成水和二氧化碳。而可降解金属支架以金属为支架主体，降解成对人无害或低毒物质。两者都能被人体吸收亦或被人体排出体外，不会在人体内长期留存。

迄今为止，国内外已有多种可降解聚合物支架在临床试验中进行检验。美国雅培公司的生物可吸收血管支架(bioresorbable vascular scaffold, BVS)Absorb是开展临床研究最多的。第1代BVS是一种依维莫司洗脱支架，支柱厚度为150 μm，由主链的左旋聚乳酸(L-polylactic acid, PLLA)和外消旋聚乳酸(DL-polylactide, PDLLA)的共聚物组成。临床验证表明，BVS增加了靶血管心肌梗死等不良事件的发生率。受此影响，国外许多机构及器械公司于2017年先后叫停BVS的临床应用。雅培第一代BVS虽然已经退市，新一代BVS研发正紧锣密鼓地展开。降低支架梁厚度必然是新一代BRS的设计趋势。[36]

与此同时，国内BRS的研究不断取得进展。国内BRS的代表主要有由葛均波院士团队研发的XINSORB支架，以及韩雅玲院士牵头研发的Neovas支架。XINSORB支架的骨架由PLLA制成，表面涂有右旋聚乳酸、PLLA及西罗莫司的混合物，支杆厚度为150 μm。NeoVas支架骨架也由PLLA制成，并涂有PDLLA及西罗莫司的混合物，支杆厚度为170 μm。这两种支架的器械成功率和手术成功率都达到了100%，并且没有导致心源性死亡、心肌梗死等不良反应的报道，临床效果良好。

不过，国内外的文献表明，以上可降解聚合物支架的主要缺点在于: (1) 聚合物的降解会引起慢性炎症反应，刺激平滑肌细胞增殖、白细胞大量涌入和基质沉积。(2) 脆性高，热变形温度低，径向支撑性能差，需要设计得更厚才能保证其径向支撑性能。而过厚的支架影响病变动脉的血流动力学，造成动脉粥样硬化，影响血管恢复。(3) 支架置入后，内皮功能异常，导致支架内血栓形成。植入BRS可能需要更长时间的双重抗血小板治疗。(4) 聚合物不能被X射线显影，必须要添加金属显影标记，随着支架慢慢降解，显影标记脱落，无法准确判断后期支架降解情况。[37]

镁基材料生物相容性良好，其保持了金属材料所特有的优异综合力学性能以及可加工成型性能，因而具有可与其他类型生物可降解材料相竞争的应用前景[38]。与可降解聚合物支架相比，镁基血管支架具有以下优势: (1) 支架更薄，具有更强的机械支撑强度。(2) 镁基支架可以进行电抛光，以使支柱表面更光滑。(3) 镁本身由于其负表面电荷而显示出抗血栓形成的特性。(4) 镁不会干扰或妨碍磁共振成像及放射性影像学检查。然而，其也有以下不足: (1) 镁基材料在体内降解快，过早的降解使支架不连续，增加支架内血栓的风险。(2) 塑形性能差，在血管内部不均匀降解。

2.2 发展前景

如何平衡镁基金属材料降解速度与力学性能的关系，目前解决这一问题的方法主要是与稀土金属制成合金，或者在材料表面镀上高分子化合物，或者涂上免疫抑制剂等药物涂层。这些方法的效果良好，使镁基材料的降解速率有效减慢。如何通过控制稀土合金金属的添加量、提高纯度、合理的涂层，定量地调节镁基材料的降解速率，还有很大的研究空间。

为了更好的规避血管不良反应，从分子生物学层面解释镁基材料植入后血管再狭窄的形成，也成为当今研究的热点。近年来，小凹蛋白-1(Caveolin-1)在血管平滑肌增生、血管狭窄中扮演的角色得到了重视。Caveolin-1可以通过抑制有丝分裂原活化蛋白激酶等信号转导通路、抑制炎症因子表达、调节内皮细胞周期等机制抑制平滑肌的增生。然而镁基材料植入后，血管再狭窄等血管反应是否受Caveolin-1的调控作用，通过哪一种信号通路调控，都有待不断深入研究。

目前，国内2019年上市的Magmaris可降解镁合金血管支架是唯一可用的可降解镁合金血管支架[37]。除了镁合金血管支架外，可降解铁合金、锌合金等血管支架也在同步研究中[39-40]，目前都处在研发各阶段。因此，可降解血管支架这一课题仍然具有较大的研究价值和发展空间。可降解生物医用材料的发展，结合了医学、化工学、材料学、生物学以及力学等多个学科[41-42]，为了避免重复研究和资源浪费，研究者们未来要不断加强跨学科合作。