赵会荣 高慧莉

1.首都医科大学附属北京朝阳医院西院(100043)；2.北京市石景山医院

妊娠高血压疾病(PIH)患者表现为凝血和血小板过度激活状态[1]。凝血状态过度激活往往伴随内皮功能障碍和微血管血栓形成，进而影响器官功能，危害严重[2]。单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)作为血管平滑肌细胞和单核细胞/巨噬细胞分泌的趋化因子，可趋化因子表达而影响疾病进程[3]；血小板内皮细胞黏附分子-1(PECAM-1)又称CD31，参与血小板活化、凝血反应启动过程，通过抑制凝血酶而抑制血栓形成[4]；组织因子(TF)能很好反映血管内凝血反应程度，是凝血途径的启动因子[5]，3者均与凝血功能关系密切。因此，本研究检测PIH患者血清MCP-1、PECAM-1、TF水平，探究其与凝血功能关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料

以2018年3月-2021年1月本院PIH孕妇200例作为PIH组，包括妊娠期高血压、轻度子痫前期、重度子痫前期，妊娠期≥20周后首先出现高血压(收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg)，产后12周恢复正常。子痫前期：尿蛋白≥0.3g/24h。轻度子痫前期：收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，同时伴有尿蛋白≥0.3g/24h，或随机尿蛋白(+)；重度子痫前期：血压和尿蛋白持续升高(收缩压≥160 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg)，尿蛋白≥5g/24h，或随机尿蛋白(+++)。纳入标准：①符合PIH诊断标准[6]；②自然妊娠；③孕期正常产前检查。排除标准：①原发性高血压；②家族遗传高血压史；③合并肿瘤、感染、自身免疫功能缺陷。正常妊娠孕妇200例为对照组。患者及家属均签署知情同意书，本研究经本院伦理协会审核通过。

1.2 样本收集

PIH患者确诊第二天、正常妊娠孕妇清晨收集空腹静脉血。酶联免疫吸附试验检测血清中MCP-1、PECAM-1、TF水平，试剂盒由英国abcam公司生产，酶标仪(美国Thermo Scientific公司)检测；全自动血凝仪(美国Beckman Coulter公司)检测血浆中凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fg)和D-二聚体(D-D)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

PIH组年龄(29.1±2.2)岁(25～35岁)，孕周(36.5±1.7)周(34～40周)；对照组年龄(28.8±3.1)岁(25～34岁)，孕周(36.9±1.9)周(34～40周)。两组年龄、孕周无差异(P>0.05)，两组孕妇肝肾功能、血糖、血酯、B超、心电图、影像学检查均正常。

2.2 血清各因子水平

与对照组相比，PIH组血清MCP-1、TF水平升高，PECAM-1水平降低(均P<0.05)。PIH组中，妊娠期高血压、轻度子痫前期、重度子痫前期者血清MCP-1、TF水平依次升高，PECAM-1水平依次降低(P<0.05)。见表1。

表1 各组血清检测因子水平比较

2.3 血浆中凝血指标水平

与对照组相比，PIH组血浆PT、APTT、TT缩短，Fg、D-D水平升高(均P<0.05)。PIH组中，妊娠期高血压、轻度子痫前期、重度子痫前期血浆PT无差异(P>0.05)，妊娠期高血压、轻度子痫前期、重度子痫前期者血浆APTT、TT依次缩短，Fg水平依次升高，重度子痫前期血浆D-D水平升高(均P<0.05)。见表2。

表2 各组血浆凝血指标比较

2.4 PIH孕妇血清检测因子与血浆凝血指标关系

PIH孕妇血清MCP-1、TF与血浆APTT、TT呈负相关，与Fg、D-D呈正相关(P<0.05)，PECAM-1与血浆APTT、TT呈正相关，与Fg、D-D呈负相关(P<0.05)。见表3。

表3 PIH孕妇血清各因子与血浆各凝血指标关系

2.5 PIH孕妇血清MCP-1、PECAM-1、TF相关性

PIH孕妇血清MCP-1、TF与PECAM-1均呈负相关(r=-0.500、-0.554，P<0.05)，MCP-1与TF呈正相关(r=0.422，P<0.05)。

3 讨论

正常情况下人体凝血与抗凝处于动态平衡，在生理性出血状态下也不会出现血栓，但妊娠期孕妇为预防产后出血，孕晚期出现生理性高凝但处于动态平衡状态，若凝血系统持续增强，抗凝因子降低、纤溶亢进，则会导致动态平衡破坏，这种失调成为PIH发生原因之一[7]。在本研究中以PIH患者为研究对象，检测其凝血状态，探究与凝血相关因子，以期寻找与疾病关系密切指标。

产妇凝血4项包括PT、APTT、TT、Fg，PT、TT均反映血凝时间，PT体外模拟体内外源性凝血，TT模拟体外标准化的凝血酶原使血浆凝固时间；APTT可有效反映体内源性凝血因子状况，进而初步评估机体凝血功能状态；而Fg作为重要凝血因子，是由肝细胞合成的一种凝血糖蛋白[8-9]。D-D是评估机体是否存在血栓或继发性纤溶的重要指标[10]。内外源性凝血途径均需通过不溶性的纤维蛋白促进凝血。在本研究中，PIH组血浆PT、APTT、TT缩短，Fg、D-D水平升高，且随着疾病加重，APTT、TT缩短，Fg水平升高，D-D在重度子痫前期血浆中表现出升高。提示在PIH孕妇中凝血指标异常，导致血栓发生几率升高。

MCP-1作为趋化因子CC家族重要成员之一，能与血液中单核细胞结合，促进钙离子增加，产生和释放更多超氧阴离子和释放溶酶体酶，促进单核细胞成为巨噬细胞；也可促进血液中单核细胞粘附于受损血管内皮细胞，浸入血管内膜，内皮细胞和巨噬细胞分泌多种细胞因子，促进平滑肌细胞增殖、迁移，从而促进斑块形成[11]。MCP-1亦能促进血管内皮细胞受损、脂质浸润，使一氧化氮功能降低甚至失活，促进血管痉挛、脂质代谢异常[12]。PECAM-1具有黏附性和信号传递性，是参与机体血小板黏附和聚集过程中的关键因子，参与血小板活化、凝血反应启动过程[13]，凝血酶作用于纤维蛋白原后，与纤维蛋白原粘附，抑制凝血酶发挥作用、抑制血栓形成。TF在生理和病理性止血过程中作为机体内最强的促凝物质之一，在外源性凝血过程中与凝血因子VIIa、凝血因子X组成复合物，从而激活凝血因子X促进凝血酶原生成凝血酶，进而促进凝血[14]。在本研究中，PIH组血清MCP-1、TF高表达，PECAM-1低表达，且随着疾病加重水平变化增加。提示在PIH中可能通过增加内皮细胞损伤及单核细胞、巨噬细胞等形成，促进凝血因子形成、降低凝血因子附着，从而促进凝血，使机体处于高凝状态。进一步分析发现，MCP-1、TF、PECAM-1三者关系密切且均与凝血因子关系密切，可能三者间相互影响，最终使机体处于高凝状态。

综上所述，PIH患者血清MCP-1、TF水平升高、PECAM-1水平降低，且均与机体凝血因子关系密切，三者可能相互影响进而诱导机体处于高凝状态。本文研究了PIH患者MCP-1、TF、PECAM-1与凝血指标关系，但因子间相互作用机制复杂，具体通过何种途径作用尚需要在细胞或动物模型中进一步验证，亦是本研究接下来研究重点。