徐 艳 孙 颖 张晓珺

青岛市市立医院(266000)

复发性流产发病机制较为复杂，是由于多种因素导致胚胎染色体异常[1]。在我国发生率占孕龄期女性的1%～5%，且随着流产次数的增多发生率加大[2]。大量研究证实，较多复发性早期流产患者中封闭抗体(BA)、瘦素(LP)、抗独特性抗体(AIA)、脂联素(ADPN)较正常孕妇表达异常[3-4]。依诺肝素钠是低分子肝素的代表，具有较强抗血栓形成功能和溶血栓作用，改善胎盘血流供应，保障胎儿营养和氧气，在复发性早期流产中具有较好治疗效果[5]。糖皮质激素有较强免疫抑制效应，对机体的发育、生长调节有重要作用[6]。本研究将BA、LP、AIA、ADPN作为评价指标，分析糖皮质激素联合依诺肝素钠在复发性早期流产中的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年3月-2020年3月在本院接受治疗的115例复发性早期流产患者。纳入标准：①符合诊断标准[7]；②无严重肝肾功能障碍；③生殖道无畸形；④配偶精液检查正常。排除标准：①3月内使用过激素类药物；②先天免疫性疾病，凝血功能障碍及血液系统病变；③神志不清；④合并卵巢肿瘤；⑤宫腔病变；⑥肝肾功能异常；⑦依从性较差。采用随机分组法分组。本研究经本院伦理委员会审批，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

单药组入院给予依诺肝素钠皮下注射[赛诺菲(北京)制药有限公司，0.2ml；2000AxaIU]4250U，1次/d。联合组在单药组治疗基础上给予泼尼松片(上海信谊药厂有限公司，5mg)5mg口服，1次/d，持续流产后 2 周。

1.3 观察指标

采集治疗前后患者静脉血，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清BA、LP、AIA、ADPN、孕酮(P)、雌二醇(E2)、绒毛膜促性腺激素(β-hCG)；记录妊娠结局及不良反应发生情况。疗效评价：显效，胚胎发育与孕周一致，症状、体征基本消失；有效，胎儿存活，症状、体征基本消失；无效，胚胎发育不良或停止发育。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

联合组58例，年龄(28.9±2.2)岁(21～35岁)，妊娠(60.2±3.5)d(50～75d)，流产(3.2±0.6)次(2～5次)。单药组57例，年龄(28.8±2.2)岁(20～36岁)，妊娠(60.1±3.4)d(51～74d)，流产(3.2±0.5)次(3～6次)。两组比较无差异(P>0.05)。

2.2 临床治疗效果比较

联合组总有效率高于单药组(P<0.05)(表1)。

表1 两组临床治疗比较[例(%)]

2.3 BA、AIA抗体转阳情况

治疗前两组BA、AIA阳性率无差异(P>0.05)；治疗后两组BA、AI阳性率均升高，且联合组高于单药组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后抗体阳性率比较[例(%)]

2.4 激素水平

治疗前，两组激素指标均无差异(P>0.05)；治疗后两组各激素水平均升高，且联合组高于单药组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后各检测激素指标比较

组别例数E2(pg/ml) 治疗前 治疗后 β hCG(mIU/ ml) 治疗前 治疗后 联合组58267.45±72.41597.15±96.731145.84±131.7415549.18±2325.26单药组57267.58±73.17515.65±85.431143.95±134.8412154.15±2147.25t 0.0094.7860.0768.131P 0.9920.0000.9390.000

2.5 妊娠结局

联合组成功分娩率高于单药组，异位妊娠、再次流产率低于单药组(P<0.05)。见表4。

表4 两组妊娠结局比较[例(%)]

2.6 不良反应

联合组发生皮疹、乳房胀痛各1例，单药组发生皮疹、胃胀各1例、乳房胀痛2例，两组不良反应总发生率(3.5%、7.0%)无差异(χ2=0.741，P=0.389)。

3 讨论

胚胎发育通过增殖与子宫建立联系，而子宫胎盘血管网络的构建及细胞滋养细胞正常分化决定了正常妊娠，若滋养细胞浸润能力异常将会引起胚胎、囊胚发育异常不能正常着床，从而发生自然流产[8-9]。复发性流产多发生在妊娠20周前，主要表现为停经后阴道出血、腹痛等症状[10]。有研究显示，染色体异常、母体生殖道异常等均不利于胚胎发育[11]。

有研究显示，流产的发生与微血栓及血管内高凝状态有关，可通过抗凝治疗改善患者高凝状态及子宫动脉血流状况[12]。依诺肝素钠可与抗凝血酶Ⅲ发生结合，影响血浆纤溶酶原水平，改善血凝状态，同时促进血栓溶解，改善胎盘微循环状态[13]。由于该病的复杂性，临床上使用单一药物治疗效果不佳，故多使用联合治疗的方法提高效果。糖皮质激素是常用的抗变态反应药物，与依诺肝素钠联合治疗能发挥两种药物优势，改善血凝状态[14]。本研究显示，糖皮质激素联合依诺肝素钠治疗总有效率高于单药组，激素水平高于单药组。提示，联合糖皮质激素治疗可更好改善患者体内激素水平，提高临床治疗效果。同时，联合组成功分娩率高于单药组，异位妊娠、再次流产率低于单药组，不良反应无明显差异，说明了糖皮质激素联合依诺肝素钠可改善患者妊娠结局，且不增加不良反应的发生。王云燕等[15]研究也显示，糖皮质激素联合治疗能提高不明原因复发性流产患者的治疗效果。分析其原因可能是因为泼尼松片能消除炎症介质，通过降低患者高凝状态，降低微血栓的发生，从而降低异位妊娠的发生，同时还具有强大的免疫抑制作用，能促进胎儿生长发育，最终改善妊娠结局。

BA是人类白细胞抗原、滋养层等刺激母体免疫系统所产生抗体，能保护胎儿胎盘，维持妊娠，当母体缺乏BA时会影响胚胎发育导致流产；AIA是妊娠成功的必要因素，若母体免疫功能正常分泌AIA可使儿免受排斥，避免流产发生[16-17]。LP能促使机体减少摄食，增加能量释放。ADPN可以增强患者胰岛素活性。BA、AIA在早期胚胎发育以及胚胎着床过程中发挥重要作用[18-19]。有研究显示，BA、AIA在妊娠过程中可调控卵泡的生长发育，调节母体及胎盘激素合成[20]。本研究结果显示，联合治疗的患者BA、AIA转阳率及LP、ADPN水平均高于单药组。提示，联合糖皮质激素可加强对胚胎的保护。分析原因是因为依诺肝素钠可发挥抗凝酶活性，促进纤溶系统的激活及已形成的血栓降解，稳定凝血功能；而糖皮质激素可降低患者子宫高水平的NK细胞，两药物发挥协同作用，改善血液高凝状态，提高胎盘血流灌注，增强滋养细胞的增殖，有效提高BA、AIA转阳率，提高LP、ADPN水平，使胚囊正常生长发育。

综上所述，在复发性早期流产患者中应用依诺肝素钠联合糖皮质激素疗效更佳，可能与其可有效改善BA、LP、AIA、ADPN水平有关。