王欣，于婷，杨惠娟，韩旭

(哈尔滨医科大学附属第一医院生殖医学科，哈尔滨 150001)

在妇科门诊中，异常子宫出血(abnormal uterine bleeding，AUB)患者约占就诊病例的1/3，其中围绝经期患者占70%以上，且患者月经的周期频率、规律性、出血量和经期总长度异常是主要临床表现[1-2]。AUB的病因多样、极为复杂[3]，在2011年国际妇产科联盟重新定义的PALM-COEIN系统分类中围绝经期AUB属于无结构性改变的排卵障碍型[4]，其发病原理为女性到达一定年龄后随着卵巢功能的衰退，调控性激素分泌的性腺轴出现紊乱和失衡，导致性激素水平紊乱，最终引起突破性或撤退性出血现象[5]，这是女性向绝经期转变的正常现象。但严重的AUB会出现贫血、继发感染，甚至休克[6]，且由于围绝经期女性年龄较大，血栓形成风险显著增加，同时子宫内膜病变的风险也显著升高[7-8]。此外，长期反复的AUB还会对患者的心理造成巨大影响[8]，给日常生活带来诸多不便，也给社会造成一定的经济负担[9]。因此，对围绝经期AUB患者进行早诊断、早治疗不仅可以减轻患者的经济压力，还可能预防子宫内膜癌的发生。围绝经期AUB的治疗必须建立在明确诊断的基础上，对于有明确病因的应先解决病因，对于无明确病因的主要采取药物或手术治疗，在保护子宫内膜正常功能的基础上尽量恢复正常月经周期，并避免再次出现异常出血甚至重度出血现象[10]。现就围绝经期AUB的治疗进展予以综述。

1 药物治疗

1.1性激素

1.1.1单纯孕激素 单纯口服孕激素适用于特定的围绝经期AUB患者，即血红蛋白>80 g/L且生命体征较平稳。常用的药物包括炔诺酮、左炔诺孕酮、地屈孕酮等。单纯口服孕激素通过人为补充孕激素重新建立已经紊乱的雌激素-孕激素平衡，将受雌激素作用形成的增生期子宫内膜逐步转化为分泌期子宫内膜，从而发挥止血作用，由于停药后患者的子宫内膜脱落更为完全，临床将这种治疗方法称为子宫内膜脱落法，即药物性刮宫[10]。临床试验证明，口服孕激素可有效改善围绝经期AUB患者的出血症状[11-12]。但由于不同患者子宫内膜对孕激素的反应性不同，用药期间可能发生不规律的突破性出血，且长期口服孕激素会出现恶心、头痛，甚至影响新陈代谢水平等，因此口服孕激素的接受度和临床效果均有限[13]。

1.1.2复方口服避孕药 复方口服避孕药常用于日常避孕，是一种包含雌激素和孕激素的复方制剂。目前临床常用的复方口服避孕药为去氧孕烯炔雌醇片，去氧孕烯属于高效的孕激素，其作用同孕激素，而炔雌醇属于高效的雌激素，能够使尚未完全剥离的子宫内膜自行修复。大量研究证实，复方口服避孕药可以纠正围绝经期女性因排卵少或无排卵引起的月经不调，减少月经出血量，调整月经周期，降低血清中的促卵泡激素、内源性雌二醇以及黄体生成素水平[14-15]，疗效优于单纯口服孕激素[16]。但在围绝经期使用复方口服避孕药，应注意排除禁忌证并尽量选择最低有效剂量。

1.1.3左炔诺孕酮宫内节育系统(levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS) LNG-IUS是一种较新且安全、高效的宫内避孕装置，适用于需要兼顾避孕的围绝经期AUB患者，其有效成分为孕激素左炔诺孕酮。LNG-IUS可在宫腔中恒定释放左炔诺孕酮(20 μg/d)形成局部孕激素高浓度聚集状态，不仅可使子宫内膜的腺体萎缩，还可使间质高度蜕膜化，达到止血的目的[17]；同时，LNG-IUS还可通过下调子宫内膜雌激素受体、孕激素受体的表达水平，减少雌激素与子宫内膜雌激素受体的结合，拮抗内膜增生[18]。除了雌激素、孕激素的直接作用外，LNG-IUS还能够间接影响血管内皮生长因子的表达，使子宫内膜的血管发生退行性变，导致内膜得不到血管运输的营养物质的供给，逐步萎缩变薄，发挥止血作用[19]。LNG-IUS还可能通过调节促凋亡基因Bcl-2相关X蛋白和抑凋亡基因Bcl-2的表达水平，诱导子宫内膜凋亡、促进子宫内膜萎缩，进而发挥止血作用；或通过降低Ki67的表达抑制子宫内膜增殖机制，薄化子宫内膜，减少出血[20]。众多临床试验表明，LNG-IUS治疗不但可以改善患者的出血症状[21-23]，还能避免口服药物治疗带来的全身性不良反应[24]，甚至逆转子宫内膜组织学形态，并预防子宫内膜癌的发生[25-26]。阴道点滴出血是LNG-IUS最常见的不良反应[23]，但随着使用时间的推移出血现象会自行缓解，这可能与LNG-IUS在宫腔内的局部机械性压迫、形成无菌性炎症以及放置初期药物释放不稳定有关。此外，宫腔局部高孕激素状态在治疗围绝经期AUB的同时也增加了因脉管系统扩张、内膜血管收缩力减弱以及管壁变薄等发生突破性出血的可能性，临床应予以重视[27]。

1.2氨甲环酸 氨甲环酸是一种常见的抗纤维蛋白溶酶的止血药物，一般在患者出现由于原发性纤维蛋白溶解亢进所致的各种身体出血时使用。对于围绝经期AUB患者，氨甲环酸主要适用于性激素的辅助止血治疗或不愿/不能使用性激素治疗的患者以及近期仍有生育需求的患者。氨甲环酸的化学结构类似于赖氨酸，因此可以竞争性结合纤溶酶原位点上的赖氨酸结合位点，进而与纤溶酶原结合抑制纤溶作用，使纤维蛋白降解，最终达到止血的目的[28]。临床研究发现，氨甲环酸的止血效果显著，尤其适用于重度子宫出血治疗；但有研究显示氨甲环酸可能会导致轻度至中度胃肠道不良反应及血栓[29]。

1.3非甾体抗炎药 非甾体抗炎药是一类临床常见的外周镇痛抗炎药物，主要用于治疗各种疼痛性疾病(包括经期痉挛性疼痛)。对于围绝经期AUB患者，非甾体抗炎药可用于性激素或氨甲环酸的辅助治疗。机制学研究发现，子宫内膜中的少量前列腺素可促进异常血管和新生血管形成，为异常增生的子宫内膜提供充足的营养，而添加非甾体抗炎药可抑制子宫内膜中前列腺素的合成，使子宫内膜得不到营养支持而发生萎缩，最终达到减少月经出血的目的，这是一种治疗重度子宫出血的良好方法[28]。临床试验发现，非甾体抗炎药可以减少重度子宫出血量，但效果不如氨甲环酸或LNG-IUS，且不同类型非甾体抗炎药的疗效无明显差异[30]。

1.4孕激素拮抗剂 孕激素拮抗剂是一类通过竞争孕激素达到特定治疗效果的药物，米非司酮是其中重要一员。米非司酮与子宫内膜上受体的亲和力较孕酮高4倍，导致孕激素不能与子宫内膜上的孕激素受体有效结合；同时，通过抑制排卵诱发闭经、抑制子宫内膜的异常性生长、促进子宫收缩推动已剥脱子宫内膜向体外排出这三个主要机制达到止血的目的[31]。研究已经证明，无论是单独使用还是与其他治疗手段联合，米非司酮均对围绝经期AUB疗效确切，但米非司酮也存在一定的不良反应，如恶心、眩晕、乳房胀痛、关节疼痛等，停药后这些症状可自行缓解或消失，也有一些较为严重的症状(如尿失禁、过敏症状、胚胎受损坏死)限制了米非司酮的使用，临床需引起重视[32]。

1.5促性腺激素释放激素类似物 促性腺激素释放激素类似物也可用于辅助治疗围绝经期AUB。其作用机制为通过竞争性结合垂体上的促性腺激素释放激素受体最终抑制性激素的分泌，导致子宫内膜的性腺功能减退甚至萎缩，发挥止血作用[33]。临床研究显示，促性腺激素释放激素类似物与周期性激素替代疗法联合应用可显著减少不必要的不良反应，更好地控制重度阴道出血症状[34-35]。但促性腺激素释放激素类似物也可能因导致体内雌激素过少而引发相关不良反应，如血管舒缩、阴道干燥及骨质减少等[36]。

1.6中成药 虽然西药对围绝经期子宫出血有确切疗效，但仍存在不同程度的不良反应且停药后易复发，而中成药可以从全身、整体调理，不良反应少且不易复发，因此具有独特优势。高珊珊等[37]在常规性激素治疗的基础上加用补肾调冲止血汤，结果发现，联合治疗可迅速止血，同时可以调节性激素水平，在远期也可降低AUB的复发率，其作用机制可能为围绝经期AUB多是由肾-天癸-冲任-胞宫轴功能失调导致的子宫藏泻无度，因此通过药物补肾可以有效缓解子宫异常出血症状。柳超娟和冀会娥[38]研究发现，中西医结合治疗组在疾病恢复和各项指标改善方面均优于单纯应用去氧孕烯炔雌醇片组或米非司酮组，尤其在不良反应和血红蛋白改善方面。

2 手术治疗

由于围绝经期AUB患者已临近绝经期，且大多数已无生育要求，故对于以下围绝经期AUB患者可考虑手术治疗：①有禁忌而无法药物治疗；②药物治疗过程中出现无法耐受的不良反应；③反复药物保守治疗无效；④怀疑子宫内有器质性疾病；其中，无生育要求但希望保留子宫的可考虑子宫内膜去除术，子宫切除术一般适用于病理诊断考虑为癌前病变或明确恶性肿瘤者[10]。

2.1子宫内膜去除术 子宫内膜去除术是指在有/无宫腔镜指导下通过一系列物理或化学方法破坏或直接切除全层子宫内膜以及子宫内膜下方的浅肌层组织，抑制子宫内膜的再一次生长，从而达到止血的目的，适用于希望保留子宫者[2]。目前我国应用的第一代子宫内膜去除术主要包括激光、电切、滚球(或滚筒)电极电凝等；第二代子宫内膜去除术则是改进了物理/化学方法，使操作更方便且疗效更佳，主要包括化学烧灼、射频消融、高强度超声微波等[39]。子宫内膜去除术已被临床试验证实是安全、有效的微创手术[40-41]。Helleland等[42]发现，子宫内膜去除术的手术时间更短且并发症发生率更低，可作为AUB患者的一种较好的手术治疗选择。但子宫内膜去除术也存在不可忽视的缺点：①AUB患者发病后雌激素、孕激素水平已显著紊乱，因此单纯采用子宫内膜去除术治疗并不能完全解决患者AUB的问题，常需配合性激素药物进行调理；②子宫内膜去除术中需要宫内放入设备，这一操作会增加患者的身体及心理负担；③受子宫本身解剖结构的局限，子宫内膜去除术很难彻底清除患者子宫底以及两侧子宫角的内膜，因此术后部分患者可能会发生宫腔粘连、再次子宫出血等症状，导致患者需要接受二次手术治疗[39]。

2.2子宫切除术 传统子宫切除术是最有效的根治办法，闭经率达100%，而且可以处理子宫附件的问题[43]。与保守的子宫内膜去除术相比，子宫切除术在短期和长期的异常出血控制方面更有效，在5年随访中，95%的妇女对疗效满意[41]。Roberts等[44]研究发现，子宫切除术是治疗重度子宫出血的首选策略，虽然子宫切除术费用较高，但长期预后更佳，即质量调整寿命年更高。但大多数指南仍不建议将子宫切除术列为首选诊疗方法[43]，因为子宫切除术造成的创伤相对较大，术后恢复的时间也较长，且更易合并多种并发症(如术后发热、阴道残端出血或感染、盆底结构及功能受损)[45-46]，影响卵巢血供及内分泌功能[47]，而且切除子宫可能会对部分患者造成极大的心理影响[48]。

3 小 结

AUB是围绝经期女性的常见疾病，围绝经期AUB治疗的主要目的是限制出血、调整月经正常周期以及预防复发和更严重的子宫内膜恶性病变，使围绝经期女性可以平稳、顺利地过渡到绝经期。临床可根据患者的具体状况选择合适的治疗方案：轻度出血者首选口服性激素或宫内放置LIN-IUS进行保守治疗；性激素不耐受者可选用米非司酮或促性腺激素释放激素类似物；重度出血者可辅以氨甲环酸或非甾体抗炎药控制出血状况；对于药物治疗无效、无生育要求但希望保留子宫的患者可考虑子宫内膜去除术；而病理诊断考虑为癌前病变或已确诊为恶性肿瘤的患者应进行子宫切除术。对于围绝经期AUB患者的快速、正确评估以及准确的分类治疗非常重要，标准的检查、诊治流程仍需进一步完善。目前仍在开发新的药物和微创手术治疗手段，其疗效仍需大规模人群试验进行证实。