孙洪程,徐洪雨

(哈尔滨医科大学附属第一医院消化内科，哈尔滨 150001)

我国是全球肝病患者最多的国家，截至2015年我国慢性肝病患者数已超过4亿[1]，病毒性肝炎、酒精性肝炎等都有可能发展成肝硬化[2]。肝硬化形成时由于肝脏结构纤维化和再生结节形成，肝血窦的压力升高，缩血管物质增多，扩血管物质减少，导致肝内血管阻力增加而出现门静脉高压[3]。门静脉高压可引起多种并发症，如食管胃底静脉曲张破裂出血、肝肾综合征、肝癌等，其中食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化患者的主要死亡原因。一项纳入 8 000余例肝硬化患者的单中心研究显示，食管胃静脉曲张的发病率达55.6%[4]。目前诊断门静脉高压的金标准是肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)[5]，当HVPG>10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时为显著门静脉高压(clinically significant portal hypertension，CSPH)，静脉曲张的发生风险增大。此时给予药物干预或在失代偿期采取经颈静脉门体分流术可显著降低患者的出血风险[6]。HVPG测量过程中需经外周静脉穿刺至肝静脉，而肝硬化患者多存在凝血功能下降和血小板减少，此侵入性操作风险大、费用高，限制了HVPG在治疗和监测中的应用。寻找无创的门静脉压力评估方法十分必要。传统观点认为血小板减少可能对门静脉高压有提示作用，但准确度较低。近年来有学者认为血小板计数、脾脏长径比值可提高门静脉高压的诊断率[7]，其他如肝脾硬度测量、CT虚拟成像技术等影像学新方法也应用于门静脉高压的诊断。现就肝硬化患者的门静脉压力测量方法进行综述。

1 有创测量方法

1.1内镜及超声内镜检查 在肝硬化患者中如发现食管静脉曲张则证实CSPH的存在。研究表明，出现食管静脉曲张的患者HVPG至少为10～12 mmHg[8]。欧美指南规定，所有肝硬化患者均需进行胃镜检查，对于代偿期肝硬化患者存在高危静脉曲张(定义为中等或大型食管静脉曲张或任何大小的有红色征的静脉曲张)时，需要采取预防措施以防止出血；失代偿期肝硬化患者，出现任何大小的曲张静脉都需要进行预防性治疗[8]。普通胃镜检查虽可明确是否存在食管胃静脉曲张，但对于早期门静脉高压的诊断以及存在于胃及食管外的静脉曲张和侧支循环建立判断不足。

与传统胃镜相比，超声内镜可以更好地显示食管外的曲张静脉和食管胃的侧支循环建立，这不仅可以更准确地诊断门静脉高压，对套扎或硬化治疗后静脉曲张的复发监测也有一定作用[9-10]。此外，在超声内镜引导下将19 G穿刺针穿过胃或十二指肠肠壁进入门静脉系统可直接测量门静脉压力，这种方法测得的门静脉压力值与传统插管方式获得的门静脉压力值相似，其安全性也得到验证[11-12]。虽然超声胃镜既可以发现早期静脉曲张，也可以测量门静脉压力，但关于此方法的研究较少，仍需进一步验证其结果。

1.2直接测量 世界上第一次门静脉测压是在1937年进行的，在腹部手术期间将针管直接插入门静脉的一个分支[13]。随着时间的推移，出现了多种穿刺门静脉的方法，包括脐静脉插管和经皮经肝穿刺门静脉分支等，但无论哪种插管方法，直接测量门静脉可能会受压力传感器位置的影响，且腹水、肥胖等因素也会影响测量结果[14-15]。此外，门静脉插管存在技术难、潜在风险较高、清醒下操作风险较大等缺点，如果在全身麻醉下实施，深度镇静状态会对内脏血流动力学产生影响，最终影响门静脉压力测量的准确性。综上，直接测量法目前很少用。

1.3HVPG 由于直接测量门静脉压力风险较大，且受多重因素(如大量腹腔积液，肥胖、麻醉)干扰，目前最好的测定门静脉压力的方法是HVPG，即肝静脉楔压与肝静脉自由压之间的差值[8]。此技术是通过股静脉或颈静脉入路，穿刺导丝至肝静脉末端，连接压力传感器，通过球囊封堵门静脉，测量肝静脉楔压，放松球囊测得肝静脉自由压，计算两次测量差值得出结果。2015年BavenoⅥ 共识指出，HVPG>5 mmHg提示窦性门静脉高压，而HVPG≥10 mmHg提示CSPH[16]。一项前瞻性、观察性研究显示，HVPG>12 mmHg是出现食管胃底静脉曲张的高危因素[17]，门静脉高压>16 mmHg提示患者具有较高的出血风险[18]。在急性出血患者中，门静脉高压>20 mmHg提示患者预后差，包括经内镜治疗联合或不联合药物止血治疗失败率及1年内患者死亡率。Moitinho等[19]对116例肝硬化静脉曲张破裂出血患者进行24 h HVPG监测分析，HVPG≥20 mmHg的患者内镜联合药物治疗的失败率及再出血率较HVPG<20 mmHg患者高。Monescillo等[20]和Zhao等[21]的研究证实，HVPG≥20 mmHg的再出血率及6周内病死率显著升高，此研究也提示了HVPG≥20 mmHg的患者应用经颈静脉门体分流术治疗再出血率及死亡率低于内镜下治疗及药物治疗。HVPG还可作为评估药物治疗有效性的指标，一项荟萃分析显示，与药物无应答组相比，如果应用非选择性β受体拮抗剂使HVPG<12 mmHg和(或)较治疗前降低≥10%则可显著降低静脉曲张的出血风险及腹腔积液的发生率和病死率[22-24]。综上所述，HVPG仍是现有测量门静脉压力的最佳指标，但HVPG操作难度大，仅可在有条件的中心进行，限制了HVPG测量在临床中的应用。

2 无创测量方法

2.1血清学标志物及实验室检查 肝脏纤维化、肝窦毛细血管化是导致门静脉压力升高的重要因素，因而肝脏纤维化指标，血管生成因子、内皮损伤因子以及肝脏炎症指标被广泛用于无创测量门静脉高压的研究。Hametner等[25]根据血管源性血友病因子抗原与血小板比率计算得出VITRO评分，根据VITRO评分测定CSPH的曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.86，灵敏度为42%，特异度为89%，此方法提高了血小板计数在门静脉高压中的应用。sCD163是库普弗细胞活化的标志物，其随肝脏纤维化严重程度的增加而升高。Grønbaek等[26]通过多元分析发现，sCD163>3.95 mg/L是HVPG>10 mmHg的独立危险因素，其阳性预测率达99%，阴性预测率为44%。研究发现，sCD163与增强肝纤维化(透明质酸、金属蛋白酶1组织抑制剂以及前胶原Ⅲ氨基肽等)评分结合诊断CSPH的AUC为0.91[27]，说明sCD163对于CSPH有良好的预测价值。另外有研究发现，吲哚菁绿15 min残留率可反映肝脏实质功能及门静脉血流，胶原蛋白形成物Ⅴ型前胶原对于酒精性肝硬化患者是否存在CSPH有一定的诊断效能[28-29]。

血清学指标具有易获取、创伤较小、患者易接受的优势，但血清学标志物评估门静脉压力目前仍处于实验阶段，尚未在临床应用。

2.2超声测量方法 超声检查具有简单、创伤小、费用低廉的优点，是慢性肝病患者最常用的影像学检查方法。多普勒模式可实时观察生理条件下的血流状况，而脏器声学造影可详细评估肝脏的血流动力学情况。此外，肝脾的弹性成像除用于评估纤维化外，近年来也用于在其他方面的研究。

2.2.1腹部超声和多普勒超声检查 B型超声可以显示肝脏的基础组织图像，确定肝硬化的特征，测量血管直径和脾脏大小，并识别腹水和异常的侧支循环[30]，但由于它们只是门静脉高压的间接表现，B型超声在评估门静脉高压方面准确度不高。多普勒超声具有实时观察血流的优势，门静脉血流动力学是预测肝硬化预后的标志物。在代偿期肝硬化中门静脉主干流速较低(<12.8 cm/s)，标志着进展为失代偿的风险升高，失代偿期肝硬化中门静脉血流反向标志着预后不良[31]。韩国的一项研究显示，肝静脉阻尼指数(肝静脉波形的最大速度/最小速度)>0.6的患者更有可能患严重门静脉高压(HVPG>12 mmHg)，灵敏度为76%，特异度为82%，其是一种预测严重门静脉高压的有效参数[32]。

2.2.2脏器声学造影 脏器声学造影是经静脉注射六氟化硫微泡后，观察微泡在肝脏中的血流动力情况从而判断肝脏占位性质的方法。脏器声学造影操作简单且较为安全，现已广泛用于各类肝脏疾病的诊断[33]。研究显示，肝硬化患者肝功能减退时，微泡的灌注速度加快，而微泡到达肝内血管的时间及经门静脉到达肝静脉的时间与门静脉压力相关[34-35]。庄园等[36]通过超声造影测量造影剂门静脉-肝静脉渡越时间(portal vein to hepatic vein transit time，PV-HVTT)与测得的HVPG进行相关性分析发现，以PV-HVTT<2.5 s作为界限值诊断HVPG≥10 mmHg的AUC为0.903；以PV-HVTT<1.5 s作为界限值诊断HVPG≥16 mmHg的AUC为0.861。

2.2.3超声弹性成像 瞬时弹性成像(transient elastography，TE)是通过测量一维TE波在组织中的传播速度评估组织硬度的方法。TE最初是应用于评估肝脏的纤维化级别，但纤维化是肝脏门静脉血流阻力的主要决定因素，所以近年来TE除应用于检测肝纤维化外，还应用于预测门静脉高压和食管静脉曲张的存在。

意大利的一项研究对61例丙型肝炎肝硬化患者分别进行肝脏硬度和HVPG检查，通过约登指数最大原则计算最佳截断值，结果发现，肝脏弹性评分(liver stiffness measurement，LSM)为13.6 kPa时检测CSPH的灵敏度为97%，特异度为92%[37]。另一项基于酒精性肝硬化和丙型肝炎后肝硬化患者的多中心大型队列研究将LSM<20 kPa和血小板计数>150×109/L的患者视为极不可能患食管静脉曲张[38]。Moctezuma-Velazquez等[39]的研究证明以上标准也适用于原发胆汁性肝硬化。根据以上标准，21%的胃镜检查可以避免，仅有<5%的静脉曲张患者会被遗漏[38]。LSM值与HVPG在轻、中度门静脉高压(HVPG<10～12 mmHg)中有很好的相关性，但HVPG>12 mmHg时，其相关性较差[40]。原因可能是早期门静脉高压主要由肝脏纤维化挤压肝窦引起，而晚期门静脉高压还存在肝外血流动力学改变以及内脏血管扩张等。此外，转氨酶、胆红素的升高也会影响LSM测量的准确性[41]，所以近年一些TE结合其他指标提高CSPH诊断精确度的研究也被提出。Kim等[42]根据LSM×脾脏大小/血小板计数得出的数值发现，以1.72为临界值可以排除食管静脉曲张，以3.21为临界值可以正确识别CSPH和食管静脉曲张，且具有良好的灵敏度和特异度(均>80%)。

脾脏肿大是肝硬化门静脉高压的常见临床体征，随着门静脉压力的升高，脾脏充血，动静脉结构改变和纤维化导致脾脏变大，因此脾脏的硬度也在一定程度上反映门静脉压力。有研究报道，脾脏硬度与HVPG显著相关，脾脏弹性评分<40 kPa排除CSPH的灵敏度为98%，而脾脏硬度≥53 kPa时诊断CSPH的特异度为97%[43-44]。与LSM相比，脾脏弹性成像不受胆红素、转氨酶升高的影响，使用范围更广。武永萍[45]发现，脾脏弹性评分与LSM相结合可提高CSPH的诊断准确率。

近年来新出现的基于B超成像的声辐射能脉冲成像可通过结合实时超声成像测定固定部位的转播速率以减少腹水和肥胖对结果的干扰[46]。声辐射能脉冲成像测量的肝脾硬度与食管静脉曲张以及HVPG的相关性已经得到证实[47]，但对于高风险静脉曲张的诊断效能仍需进一步验证。

2.3CT 腹部增强CT可发现门静脉高压时侧支循环的建立。曲张静脉在CT中表现为结节状或环状且轮廓清晰地血管影，CT血管造影可以显示门静脉系统及门-体分流开放的情况。一项关于肝硬化患者的前瞻性研究显示，与胃镜相比，CT对于大食管静脉曲张及胃静脉曲张的灵敏度分别为90%和87%，对于食管周围和食管胃外静脉曲张的诊断效能优于胃镜检查[48]。Iranmanesh等[49]应用肝脏脾脏体积比和肝周腹水建立的HVPG评分模型[HVPG评分=17.37-4.91×ln(肝脏/脾脏体积比)+3.8(如果存在肝周腹水)]可以良好的评价肝癌患者是否存在CSPH(AUC=0.820)，Qi等[50]基于CT增强技术开发了一种应用血管成像技术对门静脉系统进行三维建模，并通过计算机流体力学和有限元分析，评估门静脉不同部位的压力，其得出与传统HVPG相似的结果，这种方法称为虚拟HVPG。虚拟HVPG诊断CPSH的AUC为0.89，高于TE(AUC=0.75)和门静脉内径(AUC=0.58)的准确度，但虚拟HVPG的操作相对耗时(每个病例约2.5 h)，且入组患者中无CSPH的数量很少[51]。因此，虚拟HVPG的临床实用性还有待进一步研究。

2.4磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI) MRI可通过测量肝脏结构、肝和脾灌注以及脾动脉血流量评估门静脉压力。一项在晚期纤维化和肝硬化(60%)患者中进行的研究发现，肝脏纵向松弛时间和脾动脉血流速度与HVPG(r=0.90)和CSPH(r=0.85)显著相关[52]。另外，MRI通过检测低频剪切波在肝脾中的传播速度，生成的肝脾硬度定量图像在肝纤维化诊断和分期中与TE具有相似甚至更高的准确性[53-54]。因此，磁共振弹性成像对CSPH的诊断效能也受到关注。Ronot等[55]报道，应用MRI测量脾脏硬度可以确定HVPG>12 mmHg的患者(AUC=0.81)。但目前MRI评估CSPH的截断值尚需大数据的队列研究予以确认。

3 小 结

肝硬化是各类肝病的晚期状态，在自然病程中是不可逆的。门静脉高压作为肝硬化大部分并发症的原因，在治疗过程中要给予足够的重视。目前诊断CSPH的金标准是HVPG，但HVPG作为侵入性检查方法，对于肝病肝功能差的患者风险较高，从而限制了临床应用。近年来无创测量肝硬化患者门静脉压力的方法不断涌现，血清学、CT、超声弹性成像等多种方法可做到CSPH的定性诊断，但无法进一步完成门静脉压力的定量诊断。另外，西方国家肝病以酒精性肝炎及非酒精性肝炎为主，而我国肝病则以病毒性肝炎尤其是乙型病毒性肝炎为主，因此对于西方国家的一些检查方法仍需进一步验证，并完成基于我国肝病人群的前瞻性研究。我国CHESS小组基于放射组学及人工智能进行的门静脉压力评估，与HVPG有很好的相关性。磁共振弹性成像、声辐射脉冲成像等新技术也在不断完善。未来门静脉压力无创测量有望替代HVPG完成对门静脉压力的评估。