冷雪冰，齐晶晶，满玉红

(吉林大学第二医院神经内科，长春130000)

作为一种全新的原发性头痛类型，头皮闪痛(epicrania fugax，EF)的主要特点是动态发作，通常以某一局限性区域为起始点，迅速沿一折线型或Z型线状轨迹辐射至另一神经分布区域，其疼痛辐射轨迹方向多变，可分为多种亚型[1-2]。EF发作迅速且短暂，为1至数秒，多为中至重度的电击样或针刺样疼痛，视觉模拟评分为3～10分，大部分患者为6～8分，发作频率不定，部分患者可在发作期间伴有自主神经症状[3]。伴随症状常发生于前向EF(疼痛轨迹由后向前)而非反向EF(疼痛轨迹由前向后)[4]。EF发作间期大部分患者无明显异常，部分患者可于起始部位遗留轻度疼痛[5]，这种疼痛边界不清，部分患者描述为局限性疼痛[6]。EF人群中女性多于男性(1.7∶1)且倾向于中老年人群[7]。目前尚未有关于EF的流行病学调查报告。目前对于EF的发病机制仍不清楚，主要认为与血管学说、皮质扩布抑制(cortical spreading depressing，CSD)学说等相关，近年又补充提出中心及外周两种机制[8-10]，但仍缺乏确切研究与具体结论。目前关于EF的诊疗方案也尚未确定，多根据临床表现及发病机制给予抗癫痫类药物治疗。此外，部分抗抑郁药或消炎镇痛药也有疗效[11-12]。现对EF的发病机制和诊疗进展进行综述。

1 EF的发病机制

目前EF的发病机制尚未完全明确，以往认为EF的发生机制与偏头痛类似，如血管学说、CSD学说、炎症介质学说及三叉神经血管学说。近年来又提出了中心及外周两种可能的发病机制。

1.1血管学说 发作时颅内血管舒缩功能障碍，血管先收缩，随后扩张。血管周围组织产生的血管活性多肽引发无菌性炎症，导致头痛。但大部分学者认为，血管扩张仅为头痛发作的附带现象，并非头痛发生的必要条件，认为头痛发作时由自身基因与环境等因素相互作用导致中枢神经系统的兴奋与抑制平衡被打破，从而导致神经系统功能失调，此后继发血流量变化，导致脑灌注下降[13-14]。因此，血管学说不能完全解释头痛的发生机制。

1.2CSD学说 CSD可引发头痛先兆症状，各种有害刺激起源于大脑后部皮质神经电活动抑制带，在此作用下向邻近大脑皮质扩展，导致神经元功能紊乱并伴随扩展性血流量减少，当脑皮质均匀激活时则不会出现先兆症状。随着CSD向前移动，血流量减少区域向前扩大，到达感觉区时可出现感觉异常，CSD引起泛通道连接蛋白开放，激活信号通路，并进一步激活三叉神经血管系统。

1.3炎症介质学说 脑内多种反应触发炎症细胞因子，如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等，这些炎症因子可通过相关信号通路诱导降钙素基因相关肽释放，导致炎症级联反应和神经源性炎症，使痛觉中枢敏化[15]。同时作用于周围血管引起血管扩张、血管通透性增加，进而产生无菌性炎症。

1.4三叉神经血管学说 颅内痛觉敏感组织的血管周围神经纤维进入三叉神经节，或从后颅窝进入C1、C2后根，换元后发出神经纤维至三叉神经颈复合体(由三叉神经脊束核尾端与C1、C2后角构成)，再发出神经纤维经脑干交叉后投射至丘脑[16]。该学说认为，三叉神经痛觉感受纤维的激活可能是头痛产生的生理基础，当三叉神经节及其纤维受刺激后可诱导P物质、降钙素基因相关肽、5-羟色胺等作用于血管的促炎性神经肽释放，其中降钙素基因相关肽的作用最大，可调节颅内血管扩张及渗出，进一步介导炎症介质释放，同时可导致中枢敏化。此机制可将上述学说串联起来，是一种较为完善的学说。

1.5外周及中枢学说 EF的部分临床症状仍无法完全用上述机制解释，随着研究的进一步深入，又提出了外周及中枢机制。根据EF的发病特点即疼痛常起始于某一特定区域，多为电击样或针刺样疼痛，提示为周围性神经病变的可能性较大，但根据其沿特征性轨迹扩散并终止于不同神经分布皮质的这一特点考虑为中枢性机制，分析可能是痛性结构损伤导致受损轴突间的异常传递。不同神经纤维异常的突触传递、痛觉纤维的信号跨膜转导以及中枢神经系统不同传入纤维功能的整合可能是疼痛产生和扩散的主要机制[17]，其中三叉神经复合体可能是不同区域间疼痛传播的中枢，三叉神经尾侧核颈部与三叉神经的会聚是其解剖结构基础[14]。部分患者合并有其他类型头痛，可由疼痛位置出现EF发作。有临床病例报道，脑膜瘤侵及三叉神经根、延髓背外侧梗死及Chiari 1型畸形术后并发小脑脓肿等造成后颅窝同侧脑干痛觉中枢处结构性损伤的患者出现EF发作，且病理生理上可见中枢神经系统出现结构性改变[11,18]。以上研究可进一步证明EF的发生与中枢神经系统之间的关系。同时中枢性机制也可更好地解释EF患者的自主神经症状及常伴有其他类型头痛的原因。部分EF患者的临床表现多样，运动轨迹可能为多方向，甚至部分患者同时存在EF的头、面两种亚型，这也说明了其病理生理机制的复杂性。目前考虑EF的发生可能同时与外周及中枢机制相关，此机制为目前研究的重点及热点，随着样本量的扩大以及临床检查技术的提高，应对其进行深入的临床研究。

1.6遗传与基因学说 因EF与其他类型头痛的发病机制有相似之处，考虑其发病可能存在遗传因素，但因病例数较少，且缺乏确切的流行病学相关报告，无法进行调查总结。这也可作为EF发病机制研究的新突破点，需要大量的临床数据样本进行重复性试验后得出确切结论。

2 EF的诊断

EF的诊断标准已在2018年《国际头痛分类》第3版[19]中提出，临床医师可根据疼痛的性质与疼痛持续时间将EF与其他头痛类型区分开来，如硬币性头痛、短暂单侧神经痛样头痛发作、阵发性偏侧头痛、三叉神经自主神经性头痛、丛集性头痛、原发性刺痛性头痛、枕神经痛、眶上神经痛等。

2.1诊断 EF的诊断主要依据临床症状。根据2018年《国际头痛分类》第3版[19]，EF描述为短暂阵发性头痛，头痛性质为刺痛，沿偏侧头皮表面呈线状或锯齿状或折线状的轨迹辐射。诊断标准：头部刺痛持续1～10 s；疼痛以线状、锯齿状轨迹从一侧头皮表面起始并终止于不同区域；不能用国际头痛疾患分类3中的其他诊断更好地解释[19]。动态的疼痛轨迹为EF特征性表现，可跨越两个不同的神经分布区。

起初认为EF游走轨迹为自头皮后部(如枕部、顶叶或颞部区域)向前辐射至同侧前额、眼或鼻部。近年发现有关EF的几种变异型，如反向EF，与EF发作特征类似，但疼痛辐射轨迹通常为由前向后辐射，即从前额、眼、鼻向后辐射至枕叶或顶叶区域[3,20]，个别患者疼痛发作轨迹可自头部中线到达对侧、呈冠状辐射或向多个方向辐射[21]。有报道患者的疼痛部位位于面部而非头皮部，其疼痛性质与走行轨迹符合EF诊断标准，此种类型考虑为EF的面部亚型[22]。约72.9%的患者为单侧头痛，部分可出现双侧头痛[12]。头痛性质为电击样疼痛(约60%)，也可为刺痛、灼痛或压迫样疼痛。发作频率多变，从每年不足1次至每日数次，依据临床病程时间长短，EF可分为偶发性(平均每月<15 d)和慢性(每月≥15 d，超过3个月)，慢性与偶发性患者的发病率大致相同，部分患者可自行缓解或治疗后不再复发[12]。EF可独立存在，也可伴有其他类型头痛，部分患者在其他类型头痛(如偏头痛、紧张型头痛、三叉神经自主神经性头痛和同侧三叉神经痛)间期可出现阵发性EF，也有报道EF可先于其他类型头痛出现[21,23]。

2.2鉴别诊断 EF虽可与其他类型头痛并存，但患者可清晰区分EF与其他类型的头痛。EF以线性或锯齿状的动态疼痛轨迹及较短的持续时间为特征，易与其他头痛类型相鉴别。

硬币性头痛表现为局灶性疼痛，疼痛位于某一特定区域内，通常为一圆形或椭圆形区域，其疼痛范围不会超过此区域，虽可出现叠加性恶化，但此种恶化仍局限在原始发病区域内，为一种非移动性疼痛，可伴有该区域痛觉异常[24]。硬币性头痛通常持续时间较EF长，可为数秒至数天[25]。

短暂单侧神经痛样头痛以男性多见，为中或重度单侧头痛，以眼眶及眶周为著(三叉神经第一分支处)，疼痛无特定轨迹，可为锯齿样，也可表现为其他形式的轨迹，疼痛部位较为分散，常伴颞部和(或)其他三叉神经支配区域疼痛及自主神经症状。卡马西平治疗绝对无效。

阵发性偏侧头痛的疼痛部位多位于眶或眶上，也可见颞部疼痛，程度剧烈，视觉模拟评分>8分，范围弥散，大部分为发作的偏侧性疼痛，也存在左右交替或两侧性疼痛，但较为罕见；持续时间较长，为2～30 min；发作频率可达每日数十次；无线形或Z字形疼痛轨迹[26]，多伴有精神症状，如激动、焦虑等，吲哚美辛治疗效果较好。

三叉神经自主神经性头痛为短暂性、发作性、极剧烈、难以忍受的闪电样疼痛。疼痛部位局限于三叉神经分支所支配的区域，常有明显触发因素，发作时绝大部分伴有自主神经症状，发作间歇期无明显异常，疼痛部位的皮肤可逐渐粗糙，甚至出现色素沉着，并伴有感觉减退[27]。影像学检查可见三叉神经周围有血管侵及。

丛集性头痛男性多发，突发突止，有明显丛集期，常在春、秋季发病，发作常有规律在同一时间出现，持续时间较长。多位于一侧眼眶、球后、额颞部，痛处可有皮肤发红、发热等自主神经症状，可伴有Horner征。

原发性刺痛性头痛呈针刺样疼痛，持续时间较短暂，常为数秒钟。疼痛位置较固定，通常为三叉神经第一分支分布区，也可出现在以外的区域。发作时疼痛位置可发生变化，但无明显移动轨迹[28]。通常不伴有头面部自主神经功能症状。

枕神经痛为阵发性剧烈疼痛，疼痛常位于后颈部或枕部，可沿头皮向前上方放射，可有受累神经压痛及神经分区的感觉异常。疼痛性质多为持续性钝痛，可伴阵发性加剧，影像学检查可发现病变[29]。

眶上神经痛的疼痛仅限于眶上神经分布区(前额)，可为阵发性或持续性隐痛或烧灼样疼痛，且该区域有痛觉异常，常伴眼球胀痛，并有不耐久视、畏光、喜闭目，阅读后和夜间加重。其特征在于眶上切迹处有明显压痛[30]。

3 EF的治疗

大部分EF患者头痛持续时间极为短暂，仅为数秒，故轻症者无需预防性治疗或仅使用止痛药物对症治疗即可。对于发作较频繁且症状持续的中至重度患者则建议进行预防性治疗，但无效的预防性治疗会延长头痛的持续时间。目前最佳治疗方案尚未确定，根据患者的临床表现及发病机制，约半数患者给予药物治疗，常用药物为抗癫痫类药物，大部分患者对加巴喷丁或拉莫三嗪反应良好，可部分或完全止痛。其他抗癫痫药物如普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平[8,20]、利韦替拉西坦[4]和左乙拉西坦也有较好的疗效。除抗癫痫药物外，阿米替林[2,20]、吲哚美辛[1,8]等也部分有效。部分患者行枕大神经阻滞，或单独使用麻醉剂，或使用麻醉剂加皮质类固醇类药物治疗可起到长时间缓解头痛的作用[29]。眶上神经麻醉阻滞可减轻部分患者的头痛症状，而眶上神经阻滞联合枕大神经阻滞可完全缓解患者的头痛[1,8]。有研究报道，1例反向EF合并滑车神经痛患者注射类固醇类激素药物后症状完全消失[1]。EF针对性治疗方法有待相关病理生理及发病机制的明确。

4 小 结

EF是一种少见的原发性头痛，有独特的疼痛轨迹，走行方向不定，疼痛可位于头或面部，跨越不同神经分布区，发作迅速，持续时间短暂，可伴有自主神经症状，部分可遗留发作间期起始部位轻微疼痛，易与其他类型头痛相鉴别。EF诊断主要依赖于临床表现，但EF患者存在多种不典型的临床表现，故其诊断标准仍趋于进一步完善。EF作为一种新型头痛，目前提出了血管学说、CSD学说、炎症介质学说、三叉神经血管学说及中心和外周等发病机制，考虑可能还存在基因遗传学说，但目前缺乏大样本随机对照临床研究，其确切的病理生理改变及发病机制尚不明确。目前外周与中心机制已成为EF研究的关键点，基因与遗传机制可能成为未来研究的热点。未来应扩大样本量，设计合理临床试验，深入研究EF病理生理机制，以期为临床医师提供进一步治疗依据，以寻找行之有效的对症治疗方法。