于晓辉，梁志刚

(1.滨州医学院临床医学院，山东 滨州 264003； 2.青岛市城阳区人民医院神经内科，山东 青岛 266000；3.青岛大学附属烟台毓璜顶医院神经内科，山东 烟台 264000)

脑卒中后失语症(post stroke aphasia，PSA)指由脑血管疾病引起的局灶性脑损伤，致语言优势半球的皮质和皮质下结构网络破坏，导致语言符号产生和理解能力的受损或永久性丢失，出现听、说、读、写等多方面语言功能障碍。PSA患者无法正常交流，极易引起抑郁焦虑，严重影响患者的预后及生活质量[1-2]，此外，PSA可影响患者肢体功能恢复，导致治疗费用增加。Geschwind-Wernicke语言模式学说指出，语言活动与特定解剖部位有关，形成特定的综合征，如Broca综合征、Wernicke综合征[3]。近年研究认为，言语并不局限于特定的解剖部位，而是受整个大脑的调节[4]，语言加工依赖于左额叶、颞区以及更多大脑皮质和皮质下核团共同组成的大脑网络[5]，脑卒中可导致参与语言形成和理解的神经功能网络异常或部分中断。乙酰胆碱能学说认为，获得性脑损伤后的脑组织缺血缺氧，相应部位的乙酰胆碱递质水平下降，影响命名和词汇记忆缺陷，导致不同程度的语言障碍[6]。

积极规范的急性期治疗、二级预防治疗、早期的康复治疗及针对失语患者的药物治疗是关键。PSA急性期应行积极的血管再通，以恢复血流、改善神经功能；出血性脑卒中急性期应控制血压，清除血肿压迫。失语患者康复治疗越早，效果越好[7]。对于PSA的治疗，除经典的言语-语言康复训练、中医针灸外，目前以低频电刺激疗法、重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)为主的非侵入性脑刺激技术以及多奈哌齐、美金刚等药物治疗越来越多地应用于临床。现就PSA治疗的研究进展予以综述，以期根据患者的症状和失语亚型制订个性化治疗方案，从而达到最佳治疗效果。

1 语言康复训练

语言康复训练是有循证医学证据的有效治疗方法，可提高失语患者的语言理解及输出功能，使患者逐步融入家庭和社会生活。研究表明，轻中度PSA患者在脑卒中第2.2天开始康复训练疗效更好，推荐治疗强度为每周≥5 h，合理的治疗强度是保证疗效的关键[7-9]。训练方法包括Schuell刺激法、认知-记忆-思维刺激法、旋律语调治疗法、交流效果促进法、强制性诱导言语治疗、词联导航训练法[10]以及音乐疗法等[11]。治疗原则为有针对性、从易到难、反复强化。目前PSA患者较多，但专业语言治疗师较少，导致有效语言训练时间有限，近年来利用计算机和智能平板等辅助手段进行康复训练已成为趋势，可有效增加训练强度，完成长期重复语言训练[12]。但由于语言训练疗程长、康复过程较枯燥、患者急性期病情不稳定等因素，言语训练的实施存在一定局限性，临床尚未广泛普及。

2 针灸治疗

我国传统医学针灸治疗PSA的报道较多。针刺可舒经通络、活血行气、醒脑开窍、开窍利舌，促进语言功能恢复[13]。穴位多采用头穴[2]、舌穴(靳氏舌三针，多强调舌局部的放血、深刺和强刺激)[14]、体穴[15]。临床上多采用综合疗法，包括针灸联合语言康复训练[13]、三针联合[15]、针药并用[16]等。Wu等[17]认为，与常规针刺治疗相比，心胆针刺治疗Broca失语的疗效更好。针灸治疗对PSA有一定疗效，但针刺选穴部位、操作手法尚无统一的规范化操作要求，需要高质量、大样本随机对照试验研究的确定。

3 非侵入性脑刺激

3.1低频电刺激 经头皮低频电刺激可将外部刺激信号传递给相关区域脑组织，进而调整大脑皮质功能神经细胞的兴奋和抑制过程，改善脑电活动，激活脑语言功能[18]。有研究应用单通道低频脉冲电刺激治疗PSA患者4周，分别采用中国康复研究中心失语症检查法和西方失语成套测验(western aphasia battery，WAB)-失语商(aphasia quotient，AQ)进行评分，结果显示，低频电刺激疗法组语言改善情况优于语言康复训练组，表明低频电刺激疗法能有效促进语言功能恢复，改善患者预后并提高生活质量[19-20]。

3.2rTMS rTMS是将短暂穿透头骨的脉冲磁场规律重复应用于特定皮质区域，使皮质神经细胞的膜电位改变，从而产生动作电位，使大脑发生可塑性改变，以恢复患者语言功能[21]。Hu等[22]采用WAB-AQ进行评估发现，与高频rTMS相比，低频rTMS对脑卒中后非流利性失语患者的治疗效果更好。乔玉等[23]采用简化版汉语失语成套测验量表进行试验得出，低频rTMS治疗可有效提高运动性失语患者谈话、理解、复述、命名等能力，表明rTMS已成为PSA的一种干预手段，可促进神经网络的重构，且低频rTMS的疗效较高频rTMS更佳。

3.3tDCS tDCS可调节神经元静息膜电位亚阈值增量，形成阳极兴奋模式和阴极抑制模式[4]。近年来，结合功能磁共振成像、正电子发射体层成像等技术，tDCS已提升至神经影像和生理学层面，被用来调节和诱导大脑功能和兴奋性的变化。Vila-Nova等[24]进行双盲、假对照试验发现，单独tDCS治疗慢性失语患者的发音准确性提高，但命名、音节重复任务差异无统计学意义。Spielmann等[25]对脑卒中后亚急性期语言康复过程中tDCS作用的研究发现，tDCS可治疗慢性、亚急性失语症，但尚缺乏治疗急性失语的证据。tDCS具有经济、安全、便携、易操控等优点，但只能刺激大脑皮质，无法刺激一些神经功能网络涉及的深部脑区。

综上所述，非侵入性脑刺激技术可局部应用于大脑特定部位，避免了全身用药可能引起的肝肾损伤及其他全身不良反应，且局部应用可最大限度地刺激大脑神经细胞，调节大脑有效活动，针对性地恢复语言网络，改善失语症预后。目前相关研究多为小样本对照研究，且单独非侵入性脑刺激的疗效欠佳。

4 药物治疗

药物治疗是近年来PSA治疗的热点之一。目前认为脑卒中破坏了神经递质通路，药物治疗可适当补充或替换神经递质，改善被破坏的神经递质通路，减轻PSA的症状[26]。

4.1乙酰胆碱类神经递质 胆碱能活动主要发生于左侧颞叶[27]，多奈哌齐是作用于中枢神经系统的可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，可改善词汇语义加工和言语记忆，从而改善言语功能障碍。Berthier等[28]采用WAB-AQ评分得出，单独应用多奈哌齐可改善失语症，联合大量句子重复训练的效果更佳，可促进左半球脑梗死后失语、慢性传导性失语患者的语言功能恢复，用法为多奈哌齐5 mg/d，4周后改为10 mg/d，总疗程16周。Yoon等[29]发现，多奈哌齐可明显改善Wernicke失语患者的症状及语言量表评分；对18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射体层成像的分析显示，颞中回的代谢量增加了20%，表明多奈哌齐可提高Wernicke失语患者颞叶葡萄糖代谢，从影像和生理学角度证实了多奈哌齐在颞叶活动较活跃，用法为多奈哌齐5 mg/d，6周后改为10 mg/d，总疗程12周。陈莺等[30]用WAB-AQ评分测评得出，多奈哌齐可显著改善急性PSA患者的语言功能，用法为多奈哌齐5 mg/d，疗程12周。以上研究肯定了多奈哌齐对急慢性PSA患者的疗效，但用量及疗程不同，关于多奈哌齐剂量和疗程与疗效的关系仍需进一步优质随机对照临床试验的研究。Zhang等[31]的Meta分析显示，多奈哌齐可显著改善PSA患者的复述能力、命名能力、听力理解以及口头表达能力，但该研究样本的分组方法不明确，随机对照试验质量评分不高，故仍需严格设计的大样本、随机双盲对照试验的进一步验证。多奈哌齐的不良反应主要为轻度消化道不良反应、轻度失眠、头晕、易兴奋激惹等，有关研究尚未发现严重心、肝、肾等不良反应。

4.2谷氨酸(兴奋性氨基酸)类神经递质 美金刚为一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，可改善阿尔茨海默病、血管性痴呆患者的记忆和认知能力，从而改善其语言功能，起始剂量5 mg/d，于第2周调整至10 mg/d，第3周调整至15 mg/d，第4周调整至20 mg/d后维持，疗程12或20周。研究发现，单独美金刚治疗可改善慢性PSA患者的症状，与强制性诱导言语治疗联合效果更佳，且在长期随访中的获益持续存在[32-33]。另有研究显示，美金刚联合语言康复训练改善PSA患者语言功能的效果较单纯语言康复训练更佳[34-35]。Zhang等[31]对治疗失语的药物进行Meta分析发现，美金刚可显著提高PSA患者的命名能力、自发言语、复述能力。目前美金刚对于不同严重程度分级PSA患者的疗效尚不确定，需要进一步探讨。

4.3氨基丁酸(抑制性氨基酸)类神经递质

4.3.1吡拉西坦(Piracetam) 吡拉西坦是γ-氨基丁酸的环衍生物，可与膜磷脂作用恢复膜的流动性，加强氧的提取，减少血栓形成，具有抗血栓、神经保护作用[36]。Szelies等[37]发现，吡拉西坦组患者语言功能显著改善；且静息脑电图显示，患者额部至枕部α节律发生了显著变化，可能由皮质丘脑回路的恢复所致。Kessler等[38]在休息和单词重复任务时对PSA患者的14个语言激活的脑区(磁共振成像与正电子发射体层成像共配重建的表面图像所定义)进行脑血流分析显示，吡拉西坦组患者治疗后左侧颞横回、左侧额下回三角部分、左侧后颞上回激活效果较治疗前明显增强，但该研究并未将语言能力作为重要临床终点评价指标。近年研究显示，吡拉西坦对于失语症患者效果不理想。Güngör等[39]研究发现，与安慰剂组相比，吡拉西坦组仅听觉理解能力显著改善。

4.3.2唑吡坦 唑吡坦是γ-氨基丁酸A型受体选择性激动剂。Cohen等[40]报道，1例失语症患者服用10 mg唑吡坦20 min后的语言流畅性明显改善；且单光子正电子发射体层成像显示，Broca区、左额下皮质其他部分和左额上边缘回的血氧含量增加约40%，从影像角度证实了唑吡坦的兴奋剂作用，但其潜在机制和神经功能改变仍不明确。

4.4多巴胺类神经递质 多巴胺能药物可改善帕金森病患者的运动不能综合征，Albert[41]推测，多巴胺能刺激上行的中脑-皮质通路，增强失语患者脑受损脑区的输出活动，促进语言输出的激活和启动。

4.4.1溴隐亭(bromocriptine) 溴隐亭为多巴胺激动剂。Berthier[42]通过开放标签安慰剂对照试验发现，溴隐亭治疗失语症的效果并不理想。Reed等[43]通过随机对照、交叉试验研究发现，经溴隐亭治疗7周(治疗剂量22.5 mg/d)PSA患者的命名和词语流利性无明显改善。Ashtary等[44]给予脑卒中后非流利性失语患者溴隐亭治疗16周(治疗剂量10 mg/d)，并采用波斯语言测验进行评价，结果显示，溴隐亭对非流利性失语症无改善作用。由此可见，不同剂量、不同疗程溴隐亭对失语症的治疗效果均欠佳，故溴隐亭对PSA的治疗作用仍有待评估。

4.4.2左旋多巴(L-dopa) 左旋多巴是多巴胺的前体药物，对失语症的疗效评价尚不一致。Seniów等[45]采用波士顿诊断性失语检查评分进行研究发现，左旋多巴联合中强度语言治疗可能改善亚急性PSA患者的语言流畅性和重复性。Breitenstein等[46]发现，左旋多巴不影响慢性失语患者高强度语言训练的治疗效果。可见，左旋多巴联合中强度语言训练治疗失语症的效果显著，而联合高强度语言训练对提高慢性失语的疗效无明显优势，但其联合低强度语言训练的效果仍有待进一步研究。

4.4.3苯丙胺(安非他明) 苯丙胺是间接作用的拟交感神经胺，可促进去甲状腺素和多巴胺的释放，促进脑卒中后神经元突触形成，促进大脑重塑[47]。Walker-Batson等[48]应用安非他明治疗急性PSA患者，并评估Porch交流能力指数后发现，治疗1周时，安非他明组Porch交流能力指数显著高于安慰剂组，但治疗6个月时，两者比较差异无统计学意义，故认为安非他明可能增强急性脑损伤后的神经可塑性，但其作用不能长期维持。Keser等[49]认为，安非他明、tDCS和语言治疗三联疗法治疗慢性非流利性失语症患者安全有效，故推测单独使用安非他明可促进急性PSA患者损伤神经的重塑，而对于慢性失语症患者需联合tDCS和语言治疗。

目前，药物治疗是治疗PSA的主要方法，但仍需要行大样本、多中心、随机对照临床试验的验证，对PSA进行标准分类和规则量化，以明确PSA的亚型及病理机制，并进行更精准细化的药物治疗研究。

5 小 结

我国居民脑卒中的年龄标准化发病率为246.8/10万[50]，21%～38%的急性脑卒中患者伴失语[51]，PSA发病率高，给患者、家庭及社会带来沉重的负担。PSA的恢复依赖于损伤区血液的再灌注、周围组织水肿的消除、神经递质通路的修复、神经网络(优势半球未受累语言区以及非优势半球镜像区语言功能网络)的重建[52]。目前认为，采取积极的血管再通是治疗急性缺血性PSA的基础。尽早开始积极的语言康复治疗、规范的针灸和rTMS、有效的药物治疗可以更好地促进言语功能恢复。多奈哌齐或美金刚、语言康复训练、非侵入性脑刺激的三联或多联疗法有望更好地治疗PSA。此外，需要根据患者的症状和失语的亚型采取针对性的治疗策略，选择语言康复、非侵入性脑刺激以及规范的药物进行综合治疗，以达到最佳治疗效果。同时，加强PSA基础研究及神经干细胞治疗的深入研究，有助于寻找最佳的PSA治疗康复方案。