张兵兵，史晓林，吴连国，俞兴，孙永生

(1.浙江中医药大学附属第二医院，浙江 杭州 310005；2.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；3.中国中医科学院望京医院，北京 100102)

膝关节置换术被认为是20世纪外科学领域最成功的技术之一，也是目前治疗终末期膝关节疾病最有效的外科手段，可以在短期内改善膝关节活动功能、缓解膝关节疼痛症状，从而达到满足患者高质量生活的要求，受到了患者和医生双方的肯定[1-2]。

如何有效预防膝关节置换术后深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)是目前关节置换领域关注的焦点和重点问题。国内外多项指南已将预防DVT作为膝关节置换术后的常规治疗措施[3-4]。单纯的西药治疗存在疗效有限，难以平衡术后抗凝与隐性出血的矛盾[5-6]。我们通过检索文献发现，大量的临床研究证实膝关节置换围手术期应用中药干预能有效预防术后DVT、减少术后隐性出血，提高临床疗效[7-11]。但我们进一步研究后发现，应用中药防治膝关节置换术后DVT的文献中，所用方剂对应的治法各不相同，疗效参差不齐，而且目前尚未检索到直接比较不同治法的方药预防膝关节置换术后DVT的文献，这严重影响了中医药在该领域的应用和推广。为此，本研究运用网状Meta分析研究了中药预防膝关节置换术后DVT的效果，以期为中医药在该领域的应用和推广提供可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索应用计算机检索中国知网、万方数据库、维普网、Medline、Cochrane library、Embase、Web of Science，搜集应用中药预防膝关节置换术后DVT的文献，检索期限为建库至2020年10月1日。中文检索词包括骨关节炎、膝、关节置换、人工关节、全膝置换、单髁置换、临床研究、随机、中医、中药等，英文检索词包括joint replacement、total knee replacement、unicompartmental knee replacement、TKA、UKA、traditional Chinese medicine等。文献检索由2名研究者分别独立进行，遇到分歧通过协商解决或交由第3位研究者协助裁定。

1.2 文献筛选由2名研究者分别独立按照制订的文献纳入和排除标准进行文献筛选，意见不一致时通过协商解决或交由本课题组第3位研究者协助裁定。先将检索结果导入Endnote X8.1软件进行查重，然后通过阅读文献题名和摘要进行初筛，最后下载初筛后的文献阅读全文进行复筛。

1.2.1文献纳入标准 ①文献类型为期刊文献或学位论文；②研究类型为随机对照试验；③研究对象为初次接受膝关节置换术的患者；④治疗组干预措施为中药治疗，也可联合常规西医疗法(《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[3]推荐的预防措施)，对照组采用常规西医疗法；⑤结局指标包括DVT发生率。

1.2.2文献排除标准 ①重复发表的文献；②无法获取全文的文献；③研究数据不完整的文献；④非中、英文文献。

1.3 数据提取及质量评价由2名研究人员分别独立进行数据提取和纳入研究的质量评价，遇到分歧，通过讨论或由第3位研究者协助裁定。提取数据包括第一作者、发表年份、干预措施及疗程。三臂及三臂以上试验拆分成所有可能组合的两臂试验，并提取数据。严格按照Cochrane偏倚风险评价工具评价纳入研究的质量。

1.4 数据统计采用Stata14.0软件进行数据统计分析。膝关节置换术后DVT发生率采用RR作为效应指标，并计算95%CI，95%CI不包含1视为差异有统计学意义。绘制不一致性检验图评价各闭环的一致性，IF的95%CI包含1视为一致性良好，反之则认为该闭环存在不一致性；绘制比较-校正倒漏斗图评价干预措施是否存在小样本效应或发表偏倚；累积概率排序图采用贝叶斯马尔科夫链-蒙特卡罗随机效应模型3条链进行模拟迭代10 000次运算绘制，根据累积概率排序图下面积(surface under the cumulative ranking，SUCRA)对各干预措施的疗效进行排序。

2 结 果

2.1 文献检索结果共检索出3748篇相关文献，经过逐层筛选最终纳入59篇文献[7-65]，均为中文文献。文献筛选流程见图1。

1)3748篇文献分别来源于中国知网(n=2039)、维普网(n=535)、万方数据库(n=1055)、PubMed(n=86)、Cochrane library(n=5)、Embase(n=14)、Web of Science(n=14)。

2.2 纳入研究的基本特征纳入的研究均为随机对照试验，基线资料均均衡可比。按照《中医方剂学》中的分类方法[66]，将所有研究涉及的方药按治法归为3类：补气方药、补益气血方药、补肝肾方药。所有研究均都报告了DVT发生率。59项研究中，两臂试验57项、三臂试验2项[12,31]。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

续表1

续表1

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果纳入的各项研究在随机序列产生、分配隐藏、对受试者和研究者施盲、对结局评价者施盲、结局指标不完整、选择性报告结果及其他偏倚方面均存在较多问题。纳入研究的偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价结果图

2.4 证据网络本研究中DVT发生率涉及7种干预措施，分别为常规西医疗法、补气方药联合常规西医疗法、补气方药、补益气血方药、补益气血方药联合常规西医疗法、补肝肾方药联合常规西医疗法及补肝肾方药。证据网络总体上以常规西医疗法为中心，共形成2个三角形闭环，即常规西医疗法-补气方药联合常规西医疗法-补气方药，常规西医疗法-补气方药-补益气血方药。证据网络图见图3。

图3 不同方药及常规西医疗法防治膝关节置换术后深静脉血栓形成的证据网络图

2.5 一致性检验结果对7种干预措施形成的2个闭环进行一致性检验，结果显示闭环常规西医疗法-补气方药-补益气血方药、常规西医疗法-补气方药联合常规西医疗法-补气方药的一致性均良好[IF=3.076，95%CI(1.00，25.07)；IF=1.030，95%CI(1.00，6.36)]。

2.6 网状Meta分析结果补气方药联合常规西医疗法、补益气血方药联合常规西医疗法及补肝肾方药联合常规西医疗法预防膝关节置换术后DVT的效果均优于常规西医疗法[RR=0.31，95%CI(0.23，0.43)；RR=0.27，95%CI(0.10，0.72)；RR=0.31，95%CI(0.14，0.71)]；其余各种干预措施预防膝关节置换术后DVT效果的组间差异均无统计学意义。

59项研究中的7种干预措施预防膝关节术后DVT效果的SUCRA排序为补益气血方药联合常规西医疗法(SUCRA=84.3%)>补气方药联合常规西医疗法(SUCRA=81.5%)>补肝肾方药联合常规西医疗法(SUCRA=79.7%)>补气方药(SUCRA=34.1%)>补肝肾方药(SUCRA=33.6%)>补益气血方药(SUCRA=21.7%)>常规西医疗法(SUCRA=15.1%)。见图4、图5。

图4 7种干预措施预防膝关节置换术后深静脉血栓形成发生率的Meta分析联赛图

2.7 小样本效应及发表偏倚检测结果比较-校正漏斗图显示，漏斗图左右分布对称性良好，回归线基本垂直于漏斗分界线，提示纳入研究的小样本效应及发表偏倚可能性较低(图6)。

A为常规西医疗法，累积概率排序图下面积(surface under the cumulative ranking，SUCRA)=15.1%；B为补气方药联合常规西医疗法，SUCRA=81.5%；C为补气方药，SUCRA=34.1%；D为补益气血方药，SUCRA=21.7%；E为补益气血方药联合常规西医疗法，SUCRA=84.3%；F为补肝肾方药联合常规西医疗法，SUCRA=79.7%；G为补肝肾方药，SUCRA=33.6%。

图5 7种干预措施预防膝关节置换术后深静脉血栓形成发生率的累积概率排序图

A为常规西医疗法；B为补气方药联合常规西医疗法；C为补气方药；D为补益气血方药；E为补益气血方药联合常规西医疗法；F为补肝肾方药联合常规西医疗法；G为补肝肾方药。

图6 膝关节置换术后深静脉血栓形成发生率的比较-校正漏斗图

3 讨 论

关节置换术等骨科大手术后静脉血栓栓塞症发生率较高，是患者围手术期死亡的主要原因之一，也是医院内非预期死亡的重要原因；通过有效的预防措施不仅可以降低发生静脉血栓栓塞症的风险，减轻患者痛苦，还可有效降低医疗费用[3]。

从网状Meta分析结果来看，补气方药联合常规西医疗法、补益气血方药联合常规西医疗法及补肝肾方药联合常规西医疗法预防膝关节置换术后DVT的效果均优于常规西医疗法，补气方药、补益气血方药及补肝肾方药预防膝关节置换术后DVT的效果均与常规西医疗法接近。按照SUCRA排序结果，补益气血方药联合常规西医疗法预防膝关节置换术后DVT的效果最优，其次为补气方药联合常规西医疗法和补肝肾方药联合常规西医疗法。

本研究纳入的59项研究均为随机对照试验，但通过方法学评估后发现，研究质量均不高，存在的主要问题为随机序列产生方式、分配隐藏方案及盲法实施描述不清，而且所有研究均未进行临床试验注册。这在一定程度上会对本研究的证据等级造成影响。

本研究的结果提示，目前临床中预防膝关节置换术后DVT的常用方药包括补气方药、补益气血方药及补肝肾方药，临床应用时常联合常规西医疗法；补气方药联合常规西医疗法、补益气血方药联合常规西医疗法及补肝肾方药联合常规西医疗法预防膝关节置换术后DVT的效果均优于常规西医疗法，其中补益气血方药联合常规西医疗法的预防效果最佳。