王国龙，陈月婷，郭晓曼

风湿性心脏病(rheumatic heart disease， RHD)是因风湿热活动累及心脏瓣膜造成炎性水肿和纤维增生等病理改变所导致的一种疾病。RHD以青壮年人群为主，主要临床症状为心悸和气促，严重者会出现呼吸困难等。目前，瓣膜置换术是治疗严重RHD(心功能Ⅱ、Ⅲ级)瓣膜病变的最佳方案，但瓣膜置换术中需使心脏暂时停跳，因而术后会出现不同类型和程度的并发症，以心悸、眩晕、阵发性或持久性心律失常最常见[1]。持续性心房颤动是心律失常的一种，可使患者心输出量下降，增加心力衰竭和血栓栓塞等发生风险，在我国其发病率及病死率均较高，而心房重构在心房颤动的发生、发展过程中起着重要作用，最主要表现即为心房纤维化[2]。并发持续性心房颤动后心房的无序激动和无效收缩使心房丧失正常生理功能，不规则心律致心室收缩和舒张功能异常，造成围术期血流动力学紊乱，增加心力衰竭、脑梗死、心源性休克发生率及院内病死率[3]。

胺碘酮作为Ⅲ类抗心律失常药物，能抑制心肌组织动作电位及有效不应期，进而降低心房重构，同时起到抗肾上腺素作用，并能逆转心房颤动，恢复窦性心律，对心房颤动具有较好抑制作用[4]。然而，有研究显示，RHD瓣膜置换术后持续性心房颤动患者予胺碘酮治疗效果还有待提高，且长时间服用胺碘酮会引起甲状腺功能亢进、便秘和肺部过敏性病变等，部分患者还会出现窦性心律过缓甚至危及生命[5]；另有研究随访发现RHD瓣膜置换术后持续性心房颤动患者予胺碘酮治疗1年内窦性心律维持率相对较低，且不利于改善患者术后生活质量[6]。厄贝沙坦是一种新型且特异性较高的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，主要通过阻断血管平滑肌收缩和交感神经兴奋，调节心室特异性病变结构，从而缓解患者临床症状[7]。此外，心房颤动患者因出现心房纤维化和炎症反应等变化造成心肌不同步收缩、纤维牵张，进而引起心肌组织N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平显著增高，其水平能较准确反映心脏牵张力及炎症反应变化，在心房颤动的诊断及预后评估中发挥重要作用。有研究指出血液相关白细胞介素[白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-8(IL-8)]和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)能反映RHD严重程度[8]。本研究观察厄贝沙坦联合胺碘酮对RHD瓣膜置换术后持续性心房颤动转复患者窦性心律维持、心室重构及相关因子的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年5月—2019年10月涿州市医院收治的符合纳入及排除标准的行瓣膜置换术的RHD 118例作为研究对象，其中男71例(60.17%)，女47例(39.83%)；年龄45～67(57.8±7.5)岁；病程0.4～1.7(1.4±0.3)年；术前心功能分级：Ⅱ级41例(34.75%)，Ⅲ级77例(65.25%)；瓣膜置换术类型：二尖瓣置换38例(32.20%)，主动脉瓣置换22例(18.64%)，联合瓣膜置换58例(49.15%)；基础疾病：高血压病28例(23.73%)，糖尿病23例(19.49%)，高脂血症27例(22.88%)。根据术后维持窦性心律方法不同将RHD 118例分为研究组和对照组两组各59例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准：①符合RHD诊断标准[9]；②年龄45～67岁，性别不限；③接受体外循环下择期瓣膜置换术治疗；④同期未行其他手术治疗；⑤术前心功能分级Ⅱ或Ⅲ级；⑥术前无其他心律失常病史；⑦术后心电图检查证实为心房颤动，且持续时间>7 d；⑧临床及随访资料完整；⑨患者和(或)其家属签署相关知情同意书。

1.2.2排除标准：①近期(6个月内)有大型心脏手术史者；②伴肝、肺和肾等重要脏器严重疾病者；③伴病态窦房结综合征及免疫系统、血液系统疾病者；④永久性心房颤动者；⑤临床资料及随访资料欠缺者。

表1 采用不同术后维持窦性心律方法治疗的风湿性心脏病瓣膜置换术后持续性心房颤动转复两组一般资料比较

1.3治疗方法 两组均瓣膜置换术操作顺利，安返监护室，24 h内拔除气管插管，术后嘱患者充分休息，低盐和低脂饮食，同时予强心、利尿、抗凝、扩血管、抗感染和基础疾病治疗等常规治疗。

对照组在常规治疗基础上给予胺碘酮治疗，瓣膜置换术后当日心脏复跳后常规心电图检查发现心房颤动，即给予胺碘酮(赛诺菲圣德拉堡民生药业生产，国药准字H19993254)0.6 g微量输液泵泵入，泵入速度每小时50 mg，持续12 h；术后第1日恢复饮食后，胺碘酮改为每日0.6 g分3次口服，1周后减为每日0.4 g分3次口服，继续服用1周后行电复律术，转为窦性心律后予胺碘酮每日0.2 g分3次口服。研究组在常规治疗基础上给予厄贝沙坦联合胺碘酮治疗，胺碘酮的用法和用量等同对照组，于术后第1日恢复饮食后予厄贝沙坦(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20000513)75～150 mg每日1次口服，联合治疗2周后行电复律术，转为窦性心律后予厄贝沙坦每日200 mg分3次口服。两组疗程均为12个月。治疗期间嘱患者定期或出现不适时来院复查心电图和心脏彩色多普勒超声等。

1.4观察指标

1.4.1窦性心律维持情况：比较两组术后3、6和12个月窦性心律维持情况。经心电图检查证实有心房颤动存在，且持续时间>10 min判定为心房颤动复发[10]。

1.4.2心室重构指标：比较两组术后用药前及术后12个月心室重构指标左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期容量(LVESV)和左心室舒张末期容量(LVEDV)情况。术后用药前及术后12个月应用美国惠普IE33型彩色多勒普超声监测仪测定两组LVESD、LVEDD、LVESV和LVEDV，探头频率2.5 MHz，均由同一名超声科医生完成检测。

1.4.3炎性因子及心肌损伤因子：比较两组术后用药前及术后12个月IL-4、IL-8、TNF-α及NT-proBNP情况。两组分别于术后用药前及术后12个月抽取空腹静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min后取上清液，应用全自动生化分析仪(北京普朗新技术有限公司生产)采用酶联免疫吸附试验测定血清IL-4、IL-8和TNF-α，采用化学发光法检测血清NT-proBNP，相关试剂盒购自上海酶联生物有限公司，均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.4不良反应：比较两组治疗期间不良反应发生情况，不良反应包括低血压、心动过缓、房室传导阻滞和便秘。

2 结果

2.1窦性心律维持情况比较 术后3个月，两组窦性心律维持率比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后6和12个月，研究组窦性心律维持率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 采用不同术后维持窦性心律方法治疗的风湿性心脏病瓣膜置换术后持续性心房颤动转复两组术后不同时间窦性心律维持情况比较[例(%)]

2.2心室重构指标比较 术后用药前，两组LVESD、LVEDD、LVESV及LVEDV比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后12个月，两组LVESD和LVEDD均较术后用药前缩短，LVESV和LVEDV均较术后用药前增大；研究组LVESD和LVEDD短于对照组，LVESV和LVEDV大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 采用不同术后维持窦性心律方法治疗的风湿性心脏病瓣膜置换术后持续性心房颤动转复两组术后用药前和术后12个月心室重构指标比较

2.3炎性因子及心肌损伤因子比较 术后用药前，两组IL-4、IL-8、TNF-α及NT-proBNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后12个月，IL-4、IL-8、TNF-α及NT-proBNP水平两组均低于术后用药前，且研究组均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 采用不同术后维持窦性心律方法治疗的风湿性心脏病瓣膜置换术后持续性心房颤动转复两组术后用药前和术后12个月炎性因子及心肌损伤因子比较

2.4不良反应比较 治疗期间，两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.076，P=0.783)，见表5。

表5 采用不同术后维持窦性心律方法治疗的风湿性心脏病瓣膜置换术后持续性心房颤动转复两组治疗期间不良反应比较[例(%)]

3 讨论

RHD通常是因风湿热活动累及心脏瓣膜引发的一种心脏瓣膜病变。近年临床实践发现，瓣膜置换术是治疗心功能Ⅱ、Ⅲ级RHD瓣膜病变的最佳方案[11]。RHD患者在行瓣膜置换术前形成的心房、心室病理性损伤，并不能因瓣膜置换术而在术后短时间内快速恢复，加之瓣膜置换术中体外循环常需心脏暂停跳，以上多种因素致患者术后窦性心律难以维持，并发持续性心房颤动，导致心力衰竭、脑梗死、心源性休克发生率及院内病死率升高[12]。有文献报道RHD患者心房颤动发生率高达65.24%，行瓣膜置换术前即使无心房颤动史，术后心房颤动发生率也极高[13]。瓣膜置换术后心房颤动发生机制为心房、心室扩大，心房组织不均匀纤维化分布和不应性离散、传导性离散增加，导致心房内多条折返路径存在，并在多条路径上产生折返激动，分布于肺静脉口的局灶性心房颤动异位灶的冲动发放可诱发心房颤动发生，加上手术对心房和心室肌损伤，导致心房颤动发生。因此，如何在瓣膜置换术后继续保持窦性心律，预防心房颤动复发，改善患者术后生活质量，成为目前心脏外科的重要课题。

胺碘酮是一种阻断α和β肾上腺素受体与相应配体结合的非竞争性阻滞剂，属Ⅲ类抗心律失常药，可延长心房有效不应期，同时有抗肾上腺素作用，并能逆转心房颤动，恢复窦性心律[4]。但有研究发现，长时间服用胺碘酮会引起相关并发症，在一定程度上降低整体治疗效果，同时随访发现患者1年内窦性心律维持率相对较低，且不利于改善术后生活质量[6]。厄贝沙坦是一种新型、特异性较高的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过降低房内压、减轻心房纤维化、逆转心脏电重构和结构重构，达到预防心房颤动发生和维持窦性心律作用。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在心血管的各种调节过程中都是一个重要的内分泌、旁分泌系统，RAAS包括肾素、醛固酮、血管紧张素Ⅰ～Ⅷ，无论在健康人群还是疾病人群中都起着关键的生物学作用。RAAS促进心房重构，从而诱发心房颤动。血管紧张素Ⅱ是RAAS中靠上游的调节物，作为RAAS中最为重要的调节物，通过多种途径诱发心房重构，包括增加心房压力和机械牵张，导致电生理改变；促进成纤维细胞增生，减少胶原酶降解，引起纤维化；激活丝裂原蛋白激酶，促进纤维化，导致传导不均质性；促进细胞外Ca2+的摄取以增加细胞内Ca2+浓度，增加肌浆网内Ca2+利用，形成Ca2+超载，缩短心房不应期，降低电冲动传导速度，并且导致心肌收缩障碍；激活胶原蛋白合成酶，促成胶原合成，从而促进组织纤维化；促进血管紧张素转化酶2的表达，加速血管紧张素Ⅱ的生成；促进基质金属蛋白酶-9信使RNA的表达，介导基质金属蛋白酶活性，加快纤维化，从而促进结构重构；激活还原型辅酶Ⅱ氧化酶，上调核因子-κB及相关炎性因子，促进结构重构等，所有上述原因协同起来，促进了心房的电重构、收缩障碍、结构重构，最终诱发了心房颤动。作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的代表药物厄贝沙坦，可阻止上述过程的发生，抑制心房电重构和结构重构[14]。因此，本研究探讨厄贝沙坦联合胺碘酮对RHD瓣膜置换术后持续性心房颤动转复患者窦性心律维持、心室重构及相关因子的影响。

本研究结果显示，术后3个月，两组窦性心律维持率比较差异无统计学意义；术后6和12个月，研究组窦性心律维持率均高于对照组，差异有统计学意义。提示厄贝沙坦联合胺碘酮能更好地维持RHD瓣膜置换术后持续性心房颤动转复患者的窦性心律。心房电重构和结构重构是心房颤动发生和维持的必要条件。心房间质纤维化是导致心房颤动的病理基础，在诸多炎性因子共同作用下，RHD患者胶原蛋白合成不断增加，导致间质胶原重构发生，引起心肌纤维化，最终引发房室重构[15]。LVESD、LVEDD和LVESV、LVEDV是临床常用于反映机体心功能及房室重构的指标。心房颤动患者因出现心房纤维化和炎症反应等变化造成心肌不同步收缩、纤维牵张，进而引起心肌组织NT-proBNP增高，NT-proBNP能较准确反映心脏牵张力及炎症反应变化，在心房颤动的诊断及预后评估中发挥重要作用[16]。有研究指出，IL-4、IL-8和TNF-α能反映RHD的严重程度[17]。因此，本研究对两组术后用药前和术后12个月LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV及IL-4、IL-8、TNF-α、NT-proBNP水平进行检测，观察厄贝沙坦联合胺碘酮对RHD瓣膜置换术后持续性心房颤动转复患者的治疗效果，结果显示，术后12个月，两组LVESD和LVEDD均较术后用药前缩短，LVESV和LVEDV均较术后用药前增大；研究组LVESD和LVEDD短于对照组，LVESV和LVEDV大于对照组；IL-4、IL-8、TNF-α和NT-proBNP水平两组均低于术后用药前，且研究组均低于对照组，差异有统计学意义。提示厄贝沙坦联合胺碘酮可使RHD瓣膜置换术后持续性心房颤动转复患者获得较佳心室重构修复效果，在一定程度上改善其心房纤维化及炎症反应。本研究还对厄贝沙坦联合胺碘酮对RHD瓣膜置换术后持续性心房颤动转复患者维持窦性心律的治疗安全性进行了观察，结果显示，治疗期间两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义。提示厄贝沙坦联合胺碘酮用于RHD瓣膜置换术后持续性心房颤动转复患者安全性良好。

总之，厄贝沙坦联合胺碘酮可维持RHD瓣膜置换术后持续性心房颤动转复患者窦性心律，获得较佳心室重构修复效果，减轻炎症反应及心肌损伤，且安全性好。