刘 明，杨慧敏，史飞飞，马慧哲，武 蕾，田雪娇，赵 丹，杜 昕

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种常见的肺部疾病，近年COPD的患病率及病死率逐年上升，已严重影响人们生活质量和生命安全[1]。COPD若反复急性加重，会明显降低患者生活质量，增加患者住院次数及经济负担。因此，COPD稳定期治疗具有十分重要的临床意义。糖皮质激素和支气管扩张剂等是当前西医治疗COPD稳定期的常用药物，虽具有一定效果，但并不能扼制COPD患者肺功能下降趋势。COPD在中医学中归属于“肺胀”范畴，稳定期患者辨证多为本虚标实之证，本虚以肺、脾和肾三脏为主，同时痰饮和瘀血等浊毒产物作为标实贯穿于病程中，导致虚实夹杂之证，治疗应以标本兼治为原则[2]。河北省中医院国医大师李佃贵教授基于多年临床经验研究出以温补肺肾和化饮通络共施的补通膏，其治疗COPD稳定期患者效果显著，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年6月—2019年6月河北省中医院呼吸二科诊治的符合纳入及排除标准的COPD稳定期60例，按治疗方法不同将其分为观察组和对照组两组各30例。观察组男18例，女12例；年龄50～75(62.43±7.11)岁；病程12～38(25.00±7.52)年；肺功能分级Ⅱ级18例，Ⅲ级12例。对照组男17例，女13例；年龄51～75(62.83±6.73)岁；病程11～40(25.50±8.03)年；肺功能分级Ⅱ级17例，Ⅲ级13例。两组性别、年龄、病程和肺功能分级比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2诊断及纳入、排除标准 诊断标准：COPD和COPD稳定期诊断参照“COPD全球创议2017”中的相关诊断标准[3]。①COPD诊断标准：有慢性进展性咳嗽、咳痰或呼吸困难症状；肺功能检查使用支气管扩张剂后第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)<70%。②COPD稳定期诊断标准：经治疗后，咳嗽、咳痰和气短等症状稳定或轻微，持续1周以上，同时具备以下表现：咳嗽、咳痰明显减轻，热退，气短和(或)喘息减轻，痰量减少且痰色由黄转白。

纳入标准：①符合COPD和COPD稳定期诊断标准；②肺功能分级Ⅱ或Ⅲ级(中度或重度)，肺功能指标第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)30%～80%，FEV1/FVC<70%；③患者和(或)其家属签署相关知情同意书。排除标准：①COPD急性加重期者；②合并支气管哮喘、支气管扩张和肺结核等其他肺部疾病者；③合并恶性肿瘤或精神障碍者；④严重肝肾功能不全者；⑤严重过敏体质或对本研究所用药物成分过敏者；⑥合并呼吸衰竭或严重感染者；⑦治疗依从性差者。

1.3治疗方法 两组均根据“COPD全球创议2017”中关于COPD稳定期的治疗[3]指导规范化治疗，均予教育与管理、低流量吸氧(氧流量1～3 L/min)及对症治疗，偶发喘息加重可使用硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂(葛兰素史克制药有限公司，H20090514)缓解症状。另外，对照组给予布地奈德福莫特罗粉吸入剂(阿斯利康公司，H20140458)，每次2吸，每日2次，共治疗120 d。观察组给予补通膏联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗，布地奈德福莫特罗粉吸入剂使用剂量及方法等同对照组。补通膏方药如下：黄芪300 g、党参300 g、黄精300 g、白术200 g、陈皮200 g、清半夏200 g、细辛90 g、干姜300 g、五味子300 g、熟地300 g、紫河车60 g、补骨脂300 g、丹参300 g、地龙300 g、桑白皮300 g、山药300 g、茯苓300 g煎熬，以黄酒500 g、鹿角胶450 g、蜂蜜500 g收膏，共成膏1200 ml；分成120包，每包10 ml；早晚各1包口服，共治疗60 d；使用河北省中医院住院药房中药饮片，膏方由河北省中医院煎药室制作。

1.4观察指标

1.4.1临床效果：比较两组治疗60和120 d后临床效果。参照《中药新药临床研究指导原则》[4]拟定临床效果评价标准，临床控制：中医证候积分减少率≥95%，咳嗽、咳痰、气短和喘息等症状基本消失；显效：中医证候积分减少率70%～95%，咳嗽、咳痰、气短和喘息等症状明显改善；有效：中医证候积分减少率30%～70%，咳嗽、咳痰、气短和喘息等症状有所缓解；无效：中医证候积分减少率<30%，咳嗽、咳痰、气短和喘息等症状未改善甚至加重。中医证候积分减少率=(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分×100%。总有效率=(临床控制+显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2症状和体征分级量化评分及COPD评估测试(CAT)评分：比较两组治疗前和治疗60、120 d后症状和体征分级量化评分及CAT评分。症状和体征分级量化评分参考《中药新药临床研究指导原则》[4]制定，正常为0分、轻度为1分、中度为2分、重度为3分。CAT评分满分为40分，分值越高表示患者症状越严重[3]。

1.4.3肺功能指标：比较两组治疗前和治疗60、120 d后肺功能指标FEV1%和FEV1/FVC。采用德国耶格JAEGER肺功能检测仪(型号Master Screen)对肺功能指标FEV1%和FEV1/FVC进行检测。

1.4.4炎性因子：比较两组治疗前和治疗60、120 d后血清炎性因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。应用全自动化学发光分析仪采用酶联免疫吸附试验对血清IL-6、IL-8和TNF-α进行测定，试剂盒由上海卒瑞生物科技有限公司生产，具体操作严格按试剂盒说明书进行。

1.4.5不良反应发生情况：比较两组治疗期间不良反应发生情况。不良反应包括心悸、头痛、口咽念珠菌感染和声音嘶哑。

2 结果

2.1治疗效果比较 治疗60 d后，观察组总有效率86.67%高于对照组63.33%，差异有统计学意义(χ2=4.356，P=0.037)；治疗120 d后，观察组总有效率90.00%高于对照组66.67%，差异有统计学意义(χ2=4.811，P=0.028)。见表1。

表1 采用不同方法治疗的慢性阻塞性肺疾病稳定期两组治疗60和120 d后临床效果比较(例)

2.2症状和体征分级量化评分及CAT评分比较 治疗前，两组症状和体征分级量化评分及CAT评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗60和120 d后，两组症状和体征分级量化评分及CAT评分均较治疗前降低，差异有统计学意义(观察组：t=5.068、P<0.001，t=-7.365、P<0.001；t=5.437、P<0.001，t=-7.615、P<0.001。对照组：t=2.672、P=0.010，t=4.626、P<0.001；t=-3.066、P=0.003，t=4.857、P<0.001)；治疗60和120 d后，两组组内症状和体征分级量化评分及CAT评分比较差异无统计学意义(观察组：t=0.347、P=0.730，t=0.206、P=0.834；对照组：t=0.351、P=0.727，t=0.062、P=0.951)。治疗60和120 d后，观察组症状和体征分级量化评分及CAT评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 采用不同方法治疗的慢性阻塞性肺疾病稳定期两组治疗前后症状和体征分级量化评分及CAT评分比较分)

2.3肺功能指标比较 治疗前，两组FEV1%和FEV1/FVC比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗60和120 d后，观察组FEV1%和FEV1/FVC均较治疗前升高，差异有统计学意义(t=-2.835、P=0.006，t=-4.220、P<0.001；t=-3.558、P=0.001，t=-6.343、P<0.001)。治疗120 d后，对照组FEV1/FVC较治疗前升高，差异有统计学意义(t=2.087、P=0.041)；对照组治疗60 d后FEV1%、FEV1/FVC和治疗120 d后FEV1%与治疗前比较差异无统计学意义(t=0.543、P=0.590，t=1.186、P=0.240；t=1.349、P=0.182)。治疗60和120 d后，两组组内FEV1%和FEV1/FVC比较差异无统计学意义(观察组：t=-0.697、P=0.487，t=-1.866、P=0.672；对照组：t=-0.834、P=0.407，t=-0.921、P=0.360)。治疗60和120 d后，观察组FEV1%和FEV1/FVC均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 采用不同方法治疗的慢性阻塞性肺疾病稳定期两组治疗前后肺功能指标比较

2.4炎性因子比较 治疗前，两组血清IL-6、IL-8和TNF-α比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗60和120 d后，两组血清IL-6、IL-8和TNF-α均较治疗前降低，差异有统计学意义(观察组：t=7.046、P<0.001，t=-5.180、P<0.001，t=4.385、P<0.001；t=-13.404、P<0.001，t=-7.823、P<0.001，t=-5.840、P<0.001。对照组：t=-2.645、P=0.011，t=2.061、P=0.044，t=2.762、P=0.008；t=5.155、P<0.001，t=5.219、P<0.001，t=-4.190、P<0.001)。治疗120 d后，两组血清IL-6和IL-8均较治疗60 d后降低，差异有统计学意义(观察组：t=3.184、P=0.002，t=3.008、P=0.004；对照组：t=2.956、P=0.005，t=2.914、P=0.005)；治疗60和120 d后，两组组内血清TNF-α比较差异无统计学意义(观察组：t=1.460、P=0.149；对照组：t=1.439、P=0.156)。治疗60和120 d后，观察组血清IL-6、IL-8和TNF-α均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表4、5和6。

表4 采用不同方法治疗的慢性阻塞性肺疾病稳定期两组治疗前后血清白细胞介素-6比较

表5 采用不同方法治疗的慢性阻塞性肺疾病稳定期两组治疗前后血清白细胞介素-8比较

表6 采用不同方法治疗的慢性阻塞性肺疾病稳定期两组治疗前后血清肿瘤坏死因子-α比较

2.5不良反应发生情况比较 治疗期间，两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.185，P=0.667),见表7。两组不良反应均较轻微，加强吸入药物后漱口宣教并继续治疗，不良反应皆在短期内消失，未影响临床治疗和观察。

表7 采用不同方法治疗的慢性阻塞性肺疾病稳定期两组治疗期间不良反应发生情况比较(例)

3 讨论

COPD是一种常见的呼吸系统疾病，“COPD全球创议2017”[3]指出其主要病理特征为气流受限。美国胸科学会和欧洲呼吸学会分别选择FEV1%和FEV1/FVC作为判断COPD气流受限的指标[5]。在我国判断COPD气流受限的指标为FEV1/FVC，并选择FEV1%反映COPD的严重程度，二者下降程度与COPD严重程度呈正相关，能准确地评价COPD患者病情[5]。COPD确切发病机制目前尚不完全明确。有研究表明在吸烟、免疫失调和感染等因素作用下，中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和肥大细胞等炎性细胞被激活并释放炎性因子，如IL-6、IL-8和TNF-α等[6-7]。IL-6在生理情况下参与调节免疫应答，在病理状态下诱导急性反应物释放，导致肺组织免疫性损伤[8-9]；IL-8具有强大选择性趋化和激活中性粒细胞的作用，还能促进T细胞趋化、游走[10]；TNF-α可诱导其他炎性介质释放，如IL-6和IL-8，并级联放大炎症反应，可刺激巨噬细胞和上皮细胞产生多种化学趋化因子，促使中性粒细胞释放蛋白水解酶，诱导炎性细胞迁移至炎症部位，进一步加剧炎症反应和免疫损伤[11]。上述因子可损伤气道并引发炎症反应，导致周围气道阻塞与重构[12]，且表达水平与疾病严重程度相关，COPD稳定期患者气道慢性炎症及重构并未停止[13]。因此，积极控制COPD稳定期患者IL-6、IL-8和TNF-α等炎性因子水平对于改善气道炎症、延缓气道阻塞与重构具有重要意义。COPD稳定期患者治疗目的是改善症状，提高肺功能，延缓或阻止病情进展[14]。目前，临床所采用的布地奈德福莫特罗粉吸入剂成分中，福莫特罗是选择性β2-肾上腺素受体激动剂，可舒张支气管平滑肌；布地奈德是糖皮质激素，具有抗炎作用，吸入用药不良反应较全身用药少。布地奈德福莫特罗粉吸入剂可改善COPD稳定期患者的咳嗽、喘憋症状和肺功能，延缓病情恶化[15-17]，但仍不能阻止肺功能慢性降低的趋势。因此，充分发挥中医优势，积极探索COPD稳定期中西医结合治疗有巨大临床意义。

COPD属于中医学“肺胀”范畴，《内经》中记载有“肺胀”及其病因、发病机制和症候表现。《圣济总录·肺胀》曰“其证气胀满，膨膨而咳喘”，记述“肺胀”主要症候为肺部胀满、憋气、胸闷和喘咳等。中医学认为COPD主要病理变化为本虚标实，脏气虚弱为本，痰饮瘀血为标实，二者相互作用为基本发病机制[18-20]。国医大师李佃贵教授创立“浊毒理论”，他认为广义的浊毒指一切对人体有害的不洁物质，而狭义的浊毒既是致病因素，又是病理产物[21]。由此，李佃贵教授总结COPD稳定期病理变化：本虚为肺脾肾脏虚损，以肺为始，久及肾脏，气虚为本，积损难复。气虚不运，酿生痰瘀，痰瘀互结是为浊毒，浊毒又闭阻正气。正虚与浊毒互为因果，最终导致肺之形气俱损，难以恢复。治疗应当标本兼治，补虚损与泻浊毒共施。李佃贵教授由此确立了温补肺肾和化饮通络治则，创立补通膏，本方以熟地、黄精、紫河车、鹿角胶温补肺肾、益精养血为君药，以细辛、干姜、黄芪、党参、白术、陈皮、清半夏、山药祛风散寒、温阳健脾、除湿化饮，地龙、丹参活血祛瘀通络，细辛、五味子、补骨脂补益肺肾、纳气平喘为臣药，佐以桑白皮清热宣肺，蜂蜜止咳化痰并调和诸药为使药，全方共奏温补肺肾、化饮通络之效。本方剂加工成传统膏方，有以和缓药力徐徐图之之意，更具有口味怡人、便于吸收、易存、易携和易于服用的特点，非常适宜COPD稳定期年老体弱患者长期服用。

本研究结果显示，治疗60和120 d后，观察组总有效率均高于对照组；治疗60 和120 d后，两组症状和体征分级量化评分及CAT评分均较治疗前降低，观察组症状和体征分级量化评分及CAT评分均低于对照组；治疗60和120 d后，观察组FEV1%和FEV1/FVC均较治疗前升高，且均高于对照组；治疗60和120 d后，两组血清IL-6、IL-8和TNF-α均较治疗前降低，观察组血清IL-6、IL-8和TNF-α均低于对照组；治疗120 d后，两组血清IL-6和IL-8均较治疗60 d后降低，差异有统计学意义。表明补通膏联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗COPD稳定期患者效果显著，可改善临床症状，提高肺功能，降低血清炎性因子水平，减少急性发作次数，且在停用补通膏后治疗效果可持续一定时间。补通膏以温补肺肾和化饮通络为治则，从整体观念出发，既扶助脏腑气血阴阳之正气，使气机调畅，津液运化，又兼顾去除痰瘀浊毒、调达气血、化痰平喘，持久稳定地提高肺、脾和肾脏器功能状态，改善症状。补通膏联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗COPD稳定期具有一定协同作用，通过调理机体免疫功能，抑制气道炎症反应，缓解周围气道阻塞与重构，改善患者肺功能，减轻临床症状，效果较单用布地奈德福莫特罗粉吸入剂更为明显且持久。

综上所述，补通膏联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗COPD稳定期患者效果显著，能够改善临床症状、提高肺功能、降低血清炎性因子水平，且安全性好。