周文文，张富利，杨雁鸿，王小玉，王真真，赵子舒

近年，肺癌发病率逐年升高[1-4]。非小细胞肺癌是肺癌的一种，主要病理分型有鳞状细胞癌、大细胞癌及腺癌等，现其发病原因尚不完全明确，可能与肺部慢性感染和电离辐射等因素有关[5-8]。临床上非小细胞肺癌占肺癌70%～80%，该类患者一般早期症状不明显，多数发现时已处于中晚期，常失去手术机会，5年生存率仅10%[9-12]。临床上对不能手术晚期非小细胞肺癌主要采用以化疗为主的综合治疗[13]。奥沙利铂是第3代铂类抗肿瘤药物，主要作用于癌细胞DNA合成期，与癌细胞DNA结合速率快，能抑制癌细胞DNA合成，且无肾毒性[14]。吉西他滨为嘧啶类抗肿瘤药物，是细胞周期特异性核苷类似物，主要通过阻止细胞周期进展引发癌细胞凋亡，进而发挥抗肿瘤作用[15]。目前，临床常采用奥沙利铂和吉西他滨二者联合治疗晚期非小细胞肺癌，但总体治疗效果和预后仍不满意。国外有研究表明，化疗联合同步放疗可提高非小细胞肺癌局部控制率和缓解率，进而延长患者生存期[16]。然而，常规放疗对肿瘤局部控制效果不持久，有研究表明放疗剂量与肿瘤患者局部控制率和存活率呈显著正相关[17]。同步推量调强放疗(SIB-IMRT)是在肿瘤区域予肿瘤根治性照射剂量，而在周围预防照射区域予预防照射剂量的一种放疗技术，有明显剂量梯度优势，可使肿瘤区域加量照射和周围预防照射区域预防照射同时进行，降低对正常组织损伤，提高相应生物学效应，最大程度减少肿瘤后期加速再增殖作用[18]。因此，本研究观察奥沙利铂、吉西他滨化疗联合SIB-IMRT治疗晚期非小细胞肺癌效果及对近期预后影响，以期为临床治疗该病提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年6月—2019年7月秦皇岛市第一医院收治的符合纳入及排除标准的晚期非小细胞肺癌88例，其中男52例(59.09%)，女36例(40.91%)；年龄32～72(58.45±12.39)岁；病程2.19～4.67(3.31±0.83)个月；体质量指数17.64～24.37(20.92±2.74)kg/m2；Karnofsky行为状态(KPS)评分63～70(73.22±7.14)分；病理类型：鳞状细胞癌56例(63.64%)，腺癌32例(36.36%)；TNM分期：ⅢA期34例(38.64%)，ⅢB期54例(61.36%)。根据治疗方法不同将晚期非小细胞肺癌88例分为研究组48例和对照组40例。两组性别和年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

表1 采用不同方法治疗的晚期非小细胞肺癌两组一般资料比较

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准：①符合非小细胞肺癌诊断标准[19]，且经病理组织学或细胞学检查证实诊断，依据肿瘤分期标准[20]确定肿瘤TNM分期为ⅢA或ⅢB期；②年龄32～72岁，性别不限；③具有符合实体瘤疗效评价标准[21]的可测量病灶；④治疗前KPS评分[22]>60分；⑤首次治疗、未发生脑转移，且治疗期间未死亡；⑥预估生存期≥6个月；⑦无其他严重合并症；⑧无放化疗或胸部手术史；⑨无手术指征及放化疗禁忌证；⑩临床资料完整。

1.2.2排除标准：①合并心、肝及肾功能障碍者；②预估生存期<6个月者；③伴其他系统恶性肿瘤或肿瘤远处转移者；④有放化疗或胸部手术史者；⑤伴精神障碍和语言障碍者；⑥存在活动性出血及严重感染者；⑦临床资料欠缺者。

1.3治疗方法 研究组予奥沙利铂和吉西他滨化疗联合SIB-IMRT，对照组予奥沙利铂和吉西他滨化疗。

1.3.1化疗方法：奥沙利铂[费森尤斯卡比(武汉)医药有限公司生产,国药准字H20093892]130 mg/m2加0.9%氯化钠注射液500 ml第1和3天静脉滴注，吉西他滨(哈尔滨誉衡药业有限公司生产，国药准字H20113285)1000 mg/m2加0.9%氯化钠注射液100 ml第1和8天静脉滴注，21 d为1个治疗周期，持续治疗2个周期。

1.3.2SIB-IMRT方案：研究组于化疗开始第1天采用体膜固定方式放疗，利用平扫CT(计量计算)和增强CT(勾画靶区)2套图像确定原发灶呼吸移动度，增强CT定位图像为基础勾画靶区，同时勾画食管、心脏、脊髓及正常肺组织等危及器官，层厚5 mm。扫描图像采用网络传送至Eclipse三维治疗计划系统，由2位副主任以上资深医师逐层勾画肿瘤靶区、计划靶区、计划肿瘤靶区和临床靶区等区域。采用累积野方式照射，剂量为95%计划靶区每次1.8～2.0 Gy，治疗30次，共54～60 Gy；95%计划转移淋巴结靶区每次2.0～2.3 Gy，治疗30次，共60～69 Gy；95%计划肿瘤靶区每次2.1～2.5 Gy，治疗30次，共63～75 Gy。每周连续放疗5 d后休息2 d，共治疗6周。

1.4观察指标

1.4.1临床效果：治疗后参照实体瘤疗效评价标准[21]对两组临床效果进行评价。完全缓解：基线病灶消失，无新病灶出现，维持4周以上；部分缓解：基线病灶最大径之和减少>30%，维持4周以上；疾病进展：有新病灶出现或基线病灶最大径之和增加>20%；疾病稳定：介于部分缓解与疾病进展之间。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.4.2生活质量和功能状态：治疗前后，采用生活质量量表[23]评价两组生活质量情况，该量表满分60分，分数越高说明患者生活质量越好；采用KPS评分[22]评价两组功能状态，其为百分法评分，分数越高说明患者健康状况越好。

1.4.3不良反应：比较两组治疗期间骨髓抑制、胃肠道反应、化疗后胸痛、放射性肺炎和放射性食管炎发生情况。

1.4.4近期预后：两组随访至2020年8月或死亡，治疗后每3个月门诊或电话随访1次，随访时间≥1年，比较两组随访1年时局部控制、生存情况及无疾病进展生存时间。

2 结果

2.1临床效果比较 治疗后，总有效率研究组为81.25%高于对照组60.00%，差异有统计学意义(χ2=4.844，P=0.028)，见表2。

表2 采用不同方法治疗的晚期非小细胞肺癌两组治疗后临床效果比较[例(%)]

2.2生活质量和功能状态比较 治疗前，两组生活质量量表和KPS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，生活质量量表和KPS评分两组均高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 采用不同方法治疗的晚期非小细胞肺癌两组治疗前后生活质量量表和KPS评分比较分)

2.3不良反应比较 治疗期间，两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.301，P=0.583)，见表4。

2.4近期预后比较 两组随访至2020年8月或死亡，随访率均为100%。随访1年时，研究组局部控制率和生存率均高于对照组，无疾病进展生存时间长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表5。

表4 采用不同方法治疗的晚期非小细胞肺癌两组治疗期间不良反应比较[例(%)]

表5 采用不同方法治疗的晚期非小细胞肺癌两组随访1年时局部控制、生存情况和无疾病进展生存时间比较

3 讨论

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率和病死率，给人们的生命健康带来威胁，严重影响人们的生活质量。目前，本病发病原因尚不完全清楚，可能与肺部慢性感染、电离辐射和环境等因素的相互作用有关。非小细胞肺癌患者发病隐匿，且癌细胞生长分裂较慢，扩散转移较晚，一般早期不会出现严重不适症状，导致疾病确诊时间晚，75%的患者发现时已处于中晚期，多数已经错过了最佳治疗时间，5年生存率较低[24]。临床上对于不能手术治疗的晚期非小细胞肺癌患者主要予化疗为主的综合治疗，以延长患者生存期，缓解患者症状，改善其生活质量。

奥沙利铂为第3代铂类抗肿瘤药物，以癌细胞DNA为靶部位，铂原子可与癌细胞DNA牢固结合，拮抗癌细胞DNA复制与转录，且其无须水化，血液系统毒性及胃肠道毒性较小，对肝和心、肾功能无影响，患者耐受性较好[25]。吉西他滨为嘧啶类抗肿瘤药物，可经酶转化作用激活二磷酸核苷及三磷酸核苷，抑制核苷酸还原酶活性，减少癌细胞DNA复制并渗入其DNA链中引起DNA断裂，从而导致癌细胞死亡，达到抗肿瘤效果[26]。奥沙利铂和吉西他滨二者联合治疗晚期非小细胞肺癌总体效果和预后较差，化疗联合同步放疗可提高非小细胞肺癌患者局部控制率和缓解率，进而延长患者生存期[27]。

放疗可明显抑制局部肿瘤生长，提高患者生活质量，延长患者生存期，是一种较为局部的肺癌治疗手段，在肺癌治疗中发挥着重要作用。但常规放疗对肿瘤的局部控制效果不持久。SIB-IMRT技术通过在肿瘤区域予较高剂量放射线，而在周围预防照射区域予较低剂量放射线，使肿瘤区域照射加量和周围预防照射区域预防照射同时进行，较常规放疗可提高肿瘤靶区分次剂量，减少照射总次数，缩短治疗总时间，且可降低对正常组织的损伤，提高相应生物学效应，从而最大程度减少肿瘤后期加速再增殖作用[28]。SIB-IMRT较常规放疗优势突出，可进一步提高放疗效果及安全性；其联合同步化疗，可起到放疗增敏、增加局部疗效的作用，从而有效杀伤癌灶[29]。因此，本研究观察奥沙利铂和吉西他滨化疗联合SIB-IMRT治疗晚期非小细胞肺癌的效果。

本研究结果显示，治疗后，总有效率研究组为81.25%高于对照组60.00%，提示奥沙利铂和吉西他滨化疗联合SIB-IMRT治疗晚期非小细胞肺癌可提高抗肿瘤效果，协同治疗效果显著。生活质量量表和KPS评分均是临床常用于评价肿瘤患者生活质量及功能状态的工具，其分值能反映肿瘤患者治疗后生活质量及功能状态。本研究结果显示，治疗前，两组生活质量量表和KPS评分比较差异无统计学意义；治疗后，生活质量量表和KPS评分两组均高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义。提示奥沙利铂和吉西他滨化疗联合SIB-IMRT治疗晚期非小细胞肺癌明显提高了患者生活质量及功能状态。本研究还对奥沙利铂和吉西他滨化疗联合SIB-IMRT治疗晚期非小细胞肺癌的安全性及短期预后进行了观察，结果显示，治疗期间，两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义；随访1年时，研究组局部控制率和生存率均高于对照组，无疾病进展生存时间长于对照组，差异有统计学意义，与Curran等[30]研究结果相符。提示奥沙利铂和吉西他滨化疗联合SIB-IMRT治疗晚期非小细胞肺癌患者并未增加不良反应，且有利于提高局部控制率、生存率及延长无疾病进展生存时间。

综上所述，奥沙利铂和吉西他滨化疗联合SIB-IMRT治疗晚期非小细胞肺癌患者可提高临床效果，改善生活质量及功能状态，并有利于提高局部控制率、生存率及延长无疾病进展生存时间，且安全性较好，值得推广应用。