高 原 刘 浩▲ 穆晓静 曲妮妮 秦一冰

1.大连市中医医院重症科，辽宁大连 116013；2.辽宁中医药大学附属医院呼吸科，辽宁沈阳 110032；3.辽宁中医药大学研究生学院，辽宁沈阳 110032

耐药菌肺炎在全球范围内对健康构成了巨大挑战，并给经济带来了负担，尤其是在当前人口稠密和老龄化的情况下[1]。老年人常存在功能状态的改变，多种合并症，免疫衰老，营养状态差，吞咽障碍，更容易罹患肺炎[2-4]。同时许多老年患者长期居住养老院，因多种原因反复入院，更多的抗菌素暴露，易形成耐药菌感染[5]。耐药菌肺炎已成为威胁我国老年人健康、影响生活质量的重要临床问题。临床中利用中医药针对老年耐药菌肺炎进行干预，改善患者临床症状，缩短住院时间，但是缺少高质量的临床证据。本研究旨在为中西医结合治疗老年耐药菌肺炎提供科学的临床依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年10月～2019年5月大连市中医医院收治的60例老年耐药菌肺炎（气虚痰浊阻肺证）患者作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为治疗组和对照组，每组各30例。对照组中，男13例，女17例；年龄67～91岁，平均（75.8±6.59）岁；病程1～10 d，平均（4.3±2.45）d；平均住院时间（13.6±3.38）d；治疗组中，男14例，女16例；年龄66～90岁，平均（77±6.73）岁；病程1～9 d，平均（3.86±2.12）d；平均住院时间（11.7±3.12）d。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者及其家属均知情同意，本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准

多重耐药细菌性肺炎诊断标准：细菌性肺炎的诊断标准依据《内科学》9版[6]教材中的社区和医院获得性肺炎的诊断标准，并结合中华医学会呼吸病学分会2018年及2016年制定的医院[7]及社区获得性[8]肺炎诊断标准。

病原学诊断标准：在上述诊断标准基础上连续2次标本培养分离出相同多重耐药致病菌，即可符合多重耐药菌感染的病原学诊断。

中医诊断标准：参照2012年中华中医药学会发布的《中医病症诊断疗效标准》[9]喘病的诊断标准和2017年国家中医药管理局颁布的中医喘病诊疗方案[10]拟定。

中医诊断标准：①喘息、气短、动则尤甚；②咳嗽，咳声低弱，咳痰；③自汗畏风、神疲乏力；④便溏、纳差；⑤舌质淡，苔白腻或有齿痕，脉沉或细弱。气虚痰浊阻肺诊断标准根据临床四诊合参拟定标准：需同时具备①②项，并具备③④⑤其中2 项。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：①符合上述中西医诊断标准者；②年龄≥65岁；③连续2次痰培养加药敏试验检验出耐药致病菌者；④临床一般资料完整者。

排除标准：①合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病以及精神病患者及传染病者；②有特殊用药史患者或对中药过敏的患者；③患者及家属一致放弃积极抢救治疗者。

1.4 方法

对照组采用常规西药如化痰药（氨溴索或溴已新）、抗菌药物（一般选用两种抗菌素）以及控制性氧疗等综合治疗。治疗组在常规西药治疗的基础上给予扶正化浊汤：黄芪30 g，生晒参12 g，熟地15 g，紫苑15 g，麦冬15 g，陈皮15 g，当归10 g，山药12 g，山萸肉1 g，肉桂6 g，五味子5 g 等。中药方剂在大连市中医医院制剂室煎制，每日温服200 mL，每日2次，治疗时间7 d。

1.5 观察指标及评价标准

观察两组患者治疗前后免疫学炎症指标[血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、高迁移率族蛋白B1（HMBG-1）、白介素-10（IL-10）]，临床肺部感染评分（CPIS）及两组耐药清除率。

两组患者在治疗前后分别采集静脉血，应用酶联免疫吸附试验测定血清TNF-α、IL-10、HMBG-1浓度。免疫学炎症指标中，TNF-α 和肺损伤程度呈正相关[12]，HMBG-1 是作为肺炎感染与危重度评估的指标[13]，二者的变化是评估病情轻重和治疗效果的指标；IL-10 的升高和肺炎患者病情好转有关[14]。

CPIS 是评估感染严重程度的评分系统，记录患者入院第1 天及治疗结束前1 d 的体温、痰液量及性状、血气分析、吸氧浓度、胸部X 线和细菌学检查结果。CPIS 标准：①体温（12 h 平均值，℃）：36～38 记0分，＞38～39 记1分，＞39 或＜36 记2 分；②白细胞计数（WBC，×109/L）：4～11 记0分，＞11～17 记1分，＜4 或＞17 记2分；③分泌物（24 h 吸出物性状数量）：无痰或量少记0分，中量或大量非脓性痰记1分，中量或大量脓性痰记2 分；④气体交换指数（PaO2/FiO2，kPa）：＞33 记0分，≤33 记2 分；⑤X 线胸片浸润影：无浸润影记0分，斑片状浸润影记1分，融合片状浸润影者记2分。积分越少提示病情越轻。

1.6 统计学方法

采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验，不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清免疫炎症指标的比较

两组治疗后患者TNF-α、HMBG-1 浓度低于治疗前，IL-10 浓度高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前两组患者TNF-α、IL-10、HMBG-1 浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后治疗组的患者TNF-α、HMBG-1 低于对照组，IL-10 浓度高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后血清免疫炎症指标的比较（±s）

表1 两组患者治疗前后血清免疫炎症指标的比较（±s）

组别 TNF-α（ng/L） HMBG-1（ng/mL） IL-10（ng/L）治疗组（n=30）治疗前治疗后t值P值对照组（n=30）治疗前治疗后t值P值324.86±30.40 102.51±10.60 59.22 0.00 6.04±0.19 2.99±0.01 44.69 0.00 56.40±13.22 145.33±16.90 89.68 0.00 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值319.63±25.91 110.13±10.24 65.704 0.00 0.63 0.54 2.56 0.02 6.01±0.04 3.79±0.01 185.76 0.00 1.95 0.06 78.39 0.00 56.73±13.75 80.89±12.01 25.24 0.00 0.09 0.93 15.48 0.00

2.2 两组患者治疗后耐药菌清除率的比较

治疗组耐药清除率[63.3%（19/30）]与对照组[40%（12/30）]比较，差异无统计学意义（χ2=3.27，P=0.07）。

2.3 两组患者治疗前后CPIS 的比较

两组患者治疗后CPIS 低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前两组患者CPIS 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后治疗组CPIS 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后CPIS 的比较（分，±s）

表2 两组患者治疗前后CPIS 的比较（分，±s）

组别 治疗前 治疗后 t值 P值治疗组（n=30）对照组（n=30）t值P值9.34±2.20 9.41±2.16 1.11 0.23 1.58±0.49 3.61±1.13 9.02 0.00 38.41 22.80 0.00 0.00

3 讨论

老年耐药菌肺炎是临床常见疾病，其不仅和致病菌感染有关，还和机体免疫功能紊乱有关，其临床结局取决于免疫系统的保护程度和炎症的破坏程度[11]。TNF-α 是一种重要的促炎分子，它由单核巨噬细胞产生分泌。有学者研究发现重症肺炎患者TNF-α 有显著升高[12]，也研究显示TNF-α 水平和肺损伤程度呈正相关[13]，这些结果提示TNF-α 可能在肺炎的病理生理中发挥重要作用。HMBG-1 属于核非组蛋白家族，参与细胞核内基因的转录，近年来有研究显示其是从活化的巨噬细胞和坏死细胞中释放出来的；国内学者甘文磊等[14]经研究发现HMGB-1 可以作为社区获得性肺炎感染与危重度评估的指标，且特异性和敏感性高于PCT、CRP 等指标。IL-10 又称细胞因子合成抑制因子，是由B 细胞刺激激活的一种内源性抑炎因子，由T 细胞、B 细胞和巨噬细胞产生，通过抑制单核巨噬细胞和抑制TNF-α、IL-6 的转录水平以达到抗炎作用，对免疫应答起抑制作用；有学者研究参附注射液对老年重症肺炎的保护作用发现，IL-10浓度随着患者病情好转而升高[15]。综上提示TNF-α、HMGB-1、IL-10 是参与老年耐药菌肺炎的重要炎症因子，对老年耐药菌肺炎的病情评估与转归有指导意义。

中医古代对老年耐药肺炎无具体论述，但中医认为疾病的发生和变化，虽然错综复杂，不外关系到人体本身的正气和邪气两个方面。正气不足是疾病的发生的内在根据，内脏功能正常，正气旺盛，气血充盛，卫外故密，病邪难以侵入，疾病无从内生，《内经》曰：“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”；邪气是发病的重要条件，正邪斗争的胜负决定关系到疾病的发生，而且影响疾病的发展及转归。《素问·阴阳应象大论》曰：“年四十而阴气自半”，提示随着年龄增长，人的阳气日渐衰弱，老年人阳气不足，脏器虚弱，易感受风、寒、暑、湿、燥、火等外邪侵袭，对于正气亏虚，抵抗力低下的老年人，尤易感受外邪而发生肺炎。外邪侵袭人体是否发病，取决于正气的强弱和邪正双方力量的对比；正气虚、邪气盛是老年肺炎发病的根本条件。老年人肺脾肾虚弱，肾不主水，脾失健运，水湿不化，聚而成痰，肺失宣肃，通调失常，痰湿阻肺，且正虚不能抗邪，故临床中老年耐药菌肺炎患者多有乏力、咳喘、痰多、纳差等气虚痰浊的表现，少有发热等正邪抗争之象。现代学者进行临床观察发现耐药菌感染中医分型多以气虚证、痰浊证为主，且二证并见以“气虚痰浊”“气虚血瘀”多见[16]。现代中医认为耐药菌肺炎是一种以本虚标实为特点的难治性病症。其病理因素主要有痰、热、瘀夹杂致病，正气不足是本病的重要病理基础，治疗上应重视补虚扶正[17]。目前西医治疗耐药菌肺炎方法多以抗菌素（祛邪）为主，虽疗效尚可，但因其药性寒凉，多有伤正之弊，损伤患者免疫功能；再者耐药菌敏感药物多以广谱抗菌素为主，在杀死致病菌同时，也破坏人体正常菌群，导致菌群失调，尤其破坏肠道菌群。而肠道菌群在免疫系统的产生、发展、成熟中起重要作用[18]，肠道菌群失调可导致免疫功能紊乱，影响疾病的预后；同时菌群紊乱使机体缺失对真菌的抑制作用，增加二重感染的风险。西医针对老年耐药菌肺炎患者的免疫治疗主要以营养支持为主，但一方面肠内营养增加患者胃肠负担，老年人多不耐受；另一方面肠外营养可能发生感染等并发症，且价格昂贵，增加了患者经济负担，限制了其在老年耐药菌肺炎的应用。而中医在扶助人体正气，改善胃肠功能，增强机体免疫功能，改善营养状态方面有着显著的优势。

本研究根据中医理论，辨证论治，针对气虚痰浊阻肺的患者，治以扶正化浊之法，组方根据《永类钤方》的补肺汤化裁，原用于劳嗽五脏亏损，方中参、芪甘温益气实卫固表，直补脾肺已虚之气；地黄之辈补肾填精以化气，补下以充上，兼以壮水润肺，济上源之虚燥；五味子、紫菀敛肺润燥，以平虚燥咳嗽，桑白皮清热降逆化痰止咳。基于肺以气阴为主体，与脾肾关系密切等特点，根据“补土生金”“金水相生”理论，在补肺汤基础上加用加茯苓、甘草加强健脾益气作用，加山药、山萸肉补益肺肾，加陈皮理气化痰。加当归能治咳逆上气，又可养血补虚，加肉桂温肾纳气，全方共奏补肺化痰，健脾益肾之效，进而从整体上补益正气，帮助机体祛邪外出。此方尤注意顾护脾胃，脾胃乃气血生化之源，后天之本。老年耐药菌肺炎患者中，纳差者十之七八，故补益脾胃，恢复脾胃的运化功能，是成功治疗的关键。现代动物实验研究中，加减补肺汤可增加“肺气虚证”大鼠免疫功能[19]；临床研究中，西药联合加味补肺汤在改善老年肺炎的发热、咳嗽、咯痰、肺部啰音等临床症状及体征方面优于单用西药组，且能促进患者排痰，加快炎症吸收，促进病情恢复[20]。本研究中，中药联合西医常规治疗，在临床肺部感染情况方面优于单纯西医治疗，说明中药联合西医常规治疗在控制老年耐药菌肺炎病情方面具有优势。同时本研究发现，中药联合西医药治疗在减少INF-α、HMGB-1 浓度和增加IL-10 浓度上优于单纯西医治疗组，提示扶正化浊汤是通过上调抑炎因子（IL-10）和下调致炎因子（INF-α、HMGB-1）使患者机体达到抑炎因子和促炎因子的平衡以治疗耐药菌感染，说明中药在老年耐药菌肺炎患者炎症调节方面有积极的作用。本研究中，中药联合西药在耐药菌清除率方面虽然优于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），故而需进行更大样本的临床研究及体外抑菌实验研究。

综上所述，在常规西药治疗基础上给予扶正化浊汤治疗老年耐药菌肺炎抗感染的效果优于常规西药组，且在清除炎症介质方面有积极、有效的作用，值得临床推广应用。