于国华 赵立伟 张福鼎 史佳巍

辽宁省鞍山市长大医院神经内二科，辽宁鞍山 114007

缺血性脑卒中（PIS）是因脑供血动脉狭窄或闭塞造成脑供血不足而诱发的脑组织坏死。资料显示，在PIS 中，PIS 发病率占比为26%～43%，由于患者神经功能表现为进行性加重，故大部分患者发病48 h 内病情会急剧恶化，致残率及病死率较高[1-2]。临床研究发现，动脉栓塞与血栓的病理生理基础主要为血小板活化[3]，因而在缺血性脑血管疾病治疗中，进行抗血小板干预意义重大。替罗非班为新型抗凝剂，能通过对非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa 受体产生拮抗作用而发挥出治疗效果，可剂量依赖性地对各种刺激诱导的血小板聚集产生抑制作用，还能使新形成的血栓消除，有助于改善脑灌注[4]。本研究探讨替罗非班注射液对PIS患者的临床应用价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年2月～2020年2月鞍山市长大医院收治的82例PIS患者，按照随机数字表法分为对照组和研究组，每组各41例。对照组中，男23例，女18例，年龄45～72岁，平均（60.18±4.36）岁；脑卒中部位：基底部19例，放射冠8例，脑干12例，其他2例；合并症：高脂血症7例，高血压13例，糖尿病12例，其他2例。研究组男25例，女16例，年龄46～71岁，平均（60.29±4.17）岁；脑卒中部位：放射冠7例，基底部20例，脑干13例，其他1例；合并症：糖尿病13例，高脂血症6例，高血压14例，其他1例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①经磁共振成像（MRI）等影像学检查后确诊，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]中的相关诊断标准；②患者处于疾病进展期，且发病到就诊时间＜48 h；③患者近期（2 周内）未使用双嘧达莫、阿司匹林等影响血小板功能的药物。排除标准：①伴有血液系统疾病、慢性阻塞性肺者；②过敏体质者；③肝肾功能不全者；④临床检查确诊为大面积脑梗死、脑出血、颅内占位、颅内动脉瘤者；⑤近30 d 内有严重外伤史或外科大手术史者；⑥伴有严重冠心病者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均自愿签署知情同意书。

1.2 方法

对照组予常规治疗，内容包括改善循环、营养神经、维持水电解质平衡、控糖控压调脂等，并给予80 mg奥扎格雷钠氯化钠注射液（丹东医创药业有限责任公司；规格：80 mg，生产批号：160818111）+500 mL 0.9%氯化钠溶液静脉滴注，每日2次；并将0.9%氯化钠溶液作为安慰剂持续静脉泵注，治疗时间为48 h。研究组在常规治疗基础上予替罗非班注射液（鲁南贝特制药有限公司；规格：50 mL∶12.5 mg，生产批号：211209022）治疗，将12.5 mg 替罗非班注射液治疗+250 mL 0.9%氯化钠溶液持续静脉泵注，前0.5 h 泵注速度保持在0.4 μg/（kg·min），然后以0.1 μg/（kg·min）持续泵注，共48 h。两组均持续治疗2周。

1.3 观察指标及评价标准

①比较两组疗效[6]。显效：症状完全消失，美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分降低＞91%；有效：症状接近消失，NIHSS评分降低91%～15%；无效：症状无改善或加重，NIHSS评分降低＜15%；总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②比较两组血小板功能[7]。治疗前后通过免疫比浊法对患者血小板聚集率进行检测，通过FACS Calibur 流式细胞仪对CD62p 水平进行检测，通过旋转波球法对血小板黏附率进行检测。③比较两组神经功能。通过2 周后NIHSS评分与90 d后改良Rankin 量表（mRS） 评分进行评价。NIHSS评分标准[6]：0～1分为正常或接近正常，2～4分为轻度脑卒中或小卒中，5～14分为中度脑卒中，15～20分为中重度脑卒中，21～42分为重度脑卒中；评分愈高表示神经功能愈差。mRS评分标准[8]：≤2分为短期预后良好，≥3分为短期预后较差。④比较两组炎症因子水平：主要包括白细胞介素-6（IL-6）和超敏C反应蛋白（hs-CRP），检测试剂盒均购于武汉博士康生物工程有限公司（生产批号：L0721200722，S0917210918）。⑤比较两组出血事件发生情况：皮下淤血、呕血、血尿、牙龈出血。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后临床疗效的比较

研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗后临床疗效的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后血小板功能的比较

治疗前，两组患者的血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p 低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，研究组患者血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p 低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 两组患者治疗前后神经功能的比较

治疗前，两组患者的NIHSS评分、mRS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的NIHSS评分、mRS评分低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，研究组NIHSS评分、mRS评分低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.4 两组患者治疗前后炎症因子水平的比较

治疗前，两组患者的hs-CRP、IL-6 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者hs-CRP、IL-6 水平低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，研究组hs-CRP、IL-6 水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表2 两组患者治疗前后血小板相关指标的比较（%，±s）

表2 两组患者治疗前后血小板相关指标的比较（%，±s）

组别 血小板黏附率 血小板聚集率 CD62p对照组（n=41）治疗前治疗后t值P值研究组（n=41）治疗前治疗后t值P值42.96±4.08 37.55±3.27 6.625 0.000 35.83±3.25 31.22±1.76 7.987 0.000 3.77±1.02 2.86±0.92 4.242 0.000 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值43.12±4.02 34.35±2.78 11.490 0.000 0.179 0.859 4.774 0.000 36.00±3.33 28.13±1.23 14.196 0.000 0.234 0.816 9.215 0.000 3.80±1.03 2.30±0.85 7.191 0.000 0.133 0.895 2.863 0.005

表3 两组患者治疗前后神经功能评分的比较（分，±s）

表3 两组患者治疗前后神经功能评分的比较（分，±s）

组别 NIHSS评分 mRS评分对照组（n=41）治疗前治疗后90 d t值P值研究组（n=41）治疗前治疗后90 d t值P值13.02±2.10 5.00±1.11 23.937 0.000 3.41±0.58 1.96±0.35 13.705 0.000 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后90 d 组间比较值P 治疗后90 d 组间比较值12.93±2.09 3.90±1.24 21.432 0.000 0.195 0.846 3.463 0.001 3.39±0.60 1.48±0.33 17.867 0.000 0.153 0.878 6.389 0.000

表4 两组患者治疗前后炎症因子水平的比较（±s）

表4 两组患者治疗前后炎症因子水平的比较（±s）

组别 hs-CRP（mg/L） IL-6（pg/mL）对照组（n=41）治疗前治疗后t值P值研究组（n=41）治疗前治疗后t值P值4.46±1.08 2.97±0.51 7.989 0.000 126.03±27.03 95.50±14.65 6.358 0.000 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值4.40±1.11 2.07±0.89 10.495 0.000 0.248 0.805 5.618 0.000 125.96±27.15 72.44±12.87 11.407 0.000 0.012 0.991 7.572 0.000

2.5 两组患者治疗后出血事件的比较

两组出血事件总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表5）。

表5 两组患者治疗后出血事件发生率的比较[n（%）]

3 讨论

PIS 为脑梗死常见脑卒中类型，最常见的为颈内动脉系统，其发生时间尚未统一，通常指的是发病12 h～14 d 内，且患者出现的临床神经缺损症状常在48 h内逐渐加重。相关临床研究指出，PIS 的发生与脑外因素，如高纤维蛋白原、高血脂、高血糖和高血压等有关，但主要与脑动脉粥样硬化（脑部因素）有关，是PIS最重要的危险因素与病因[9]，即脑血栓形成继续进行，缺血半暗带渐进性低灌注，造成梗死灶体积增大及脑水肿。值得注意的是，缺血半暗带内存在侧支循环，可存活神经元较多，若血液恢复，则损伤具有可逆性。也有研究表明，PIS 发病初期，动脉血管未完全闭塞，故患者只会出现轻微临床症状，但血管闭塞持续发展后，缺血半暗带侧支循环遭受破坏，将扩大闭塞脑动脉的范围，促使半暗带内存活的神经元坏死，最终导致临床症状阶梯式加重[10]。多项研究显示，PIS 的发病机制主要为血栓发展，故PIS 治疗的关键在于早期阻止血栓扩大和蔓延、改善脑组织血流灌注[11-12]。目前临床治疗PIS 的方案有抗凝、溶栓或降纤等，其中最有效的治疗方法为溶栓治疗，但溶栓治疗对医疗设备的要求高，且时间窗窄、医疗费用昂贵，故抗血栓治疗、抗凝治疗较为多见。

替罗非班为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂，能对血小板表面血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 与纤维蛋白原受体特异性结合产生可逆性抑制作用，从而阻止血小板聚集，达到抑制血栓形成的目的[13]。目前替罗非班已被广泛应用于进展性脑卒中、血管内治疗、短暂性脑缺血发作、静脉溶栓等临床研究中，其在预防脑卒中发展、改善功能独立性、预防支架血栓形成等方面均具有重要作用。本研究结果显示，治疗后，研究组血小板聚集率、血小板黏附率、CD62p 均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；研究组治疗后NIHSS评分和mRS评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明与常规治疗相比，替罗非班注射液治疗PIS 效果更显著。替罗非班能阻断血小板活化，能聚集在动脉粥样硬化部位，有效抑制血小板聚集，进而起到降低血小板聚集率、改善神经功能与血小板功能等作用[14]，最终改善患者临床预后。在急性脑梗死发病机制中，炎症反应起到关键作用[15]，其可导致脑损伤进一步加重。IL-6 是一种重要促炎细胞因子，也属于炎症反应标志物，脑组织缺血坏死后，经一系列炎症介质诱导表达，导致内皮细胞受损，白细胞进一步粘附与聚集，从而形成微栓子，导致小血管阻塞。hs-CRP 与进展性脑卒中的机制尚不明确，通常是机体CRP 升高时，炎症细胞因子凝血途径启动，从而促使血栓形成[16]。本研究结果显示，治疗后研究组IL-6及hs-CRP 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组出血事件总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），进一步提示PIS患者采用替罗非班注射液治疗安全有效，能对炎症因子水平进行有效调节，且出血事件少，用药安全性高[17]。推测原因可能是：①炎症细胞因子在部分凝血途径中有所参与；同时，脑动脉狭窄后，组织缺氧缺血，使大量炎症因子产生，炎症反应被激活，使微循环遭受破坏，加重缺血缺氧，导致神经缺损程度不断发展；正是因为这种相互作用关系，使得替罗非班在发挥抗血小板聚集效果的同时能下调炎症因子水平[18]。②替罗非班半衰期短，停止使用后，其对出血时间延长的作用能够被完全纠正，因此与其他血小板抑制剂相比，出血相关并发症更少，安全性更高。推测原因可能是[19]：①炎症细胞因子在部分凝血途径中有所参与；同时，脑动脉狭窄后，组织缺氧缺血，使大量炎症因子产生，炎症反应被激活，使微循环遭受破坏，加重缺血缺氧，导致神经缺损程度不断发展；正是因为这种相互作用关系，使得替罗非班在发挥抗血小板聚集效果的同时能下调炎症因子水平。②替罗非班半衰期短，停止使用后，其对出血时间延长的作用能够被完全纠正，因此与其他血小板抑制剂相比，出血相关并发症更少，安全性更高。

综上所述，PIS患者临床治疗中采用替罗非班注射液具有较高的有效性及安全性，且能够积极改善神经功能，降低炎症因子水平，值得推广。