和善琳

（上海第二康复医院，上海 200441）

0 引言

提起新冠病毒我们首先想到的是新冠肺炎，其对心肺功能的急性影响在相当程度上掩盖了对神经功能的影响。研究表明新冠病毒对神经系统具有现实全面的威胁[1-2]。新冠病毒进入人体后促炎细胞因子浓度会随之升高，产生细胞因子风暴，新冠病毒过度激活的免疫反应所产生的神经炎症，可能间接导致神经系统紊乱[1]，由新冠病毒感染的相关神经炎症可能成为PD的诱因之一[3-4]。目前认为PD的发病的原因可能会与人体自身免疫机制有关，人体自身免疫在PD发生发展过程中扮演了重要角色[5]。其公认的病理特征是受损的α-Syn异常聚集折叠，激活小胶质细胞，被激活的小胶质细胞会产生各种毒害作用，导致多巴胺能神经元变性坏死，多巴胺的释放会减少，最终导致PD病症的出现[5]。本文讨论的是新冠病毒与帕金森可能存在的潜在关联，以及人体免疫在PD病发过程中起到的相关影响作用。

1 新冠病毒的侵略性

有报告显示新冠病毒具有嗜神经性[1]，可以侵犯人体整个神经系统，在大部分新冠肺炎患者病发初期，首先就会表现出神经系统症状，包括嗅觉障碍、头痛头晕、肌肉疼痛无力、精神涣散等，甚至早于发烧、咳嗽等呼吸道症状[1]。

新冠病毒有多种途径进入大脑，可通过血源路径由轴突逆向运输穿过血脑屏障进入中枢神经系统（CNS），还能通过嗅觉等路径进入大脑[6]。最近的研究发现大脑中的多巴胺能神经元也可以被新冠病毒直接侵犯[7]，血管紧张素转化酶2（ACE2）是目前已知的最重要的新冠病毒的受体之一，研究发现ACE2受体在与PD患者发病脑区相关的黑质和基底节区域高表达[8]。入侵的新冠病毒可能会直接破坏神经回路并引起慢性免疫失衡[4]，新冠病毒介导的异常免疫反应会是大部分急性或慢性神经病变的原因之一[9]。

2 新冠病毒免疫应答

在部分新冠肺炎患者中出现的脑炎症状，可能是由人体免疫系统介导所产生的，嗜神经病毒感染所产生的免疫应答会破坏复杂的CNS功能结构并可能存在不可逆的风险[9-10]。在神经退行性疾病PD的发病机制中，由病毒引起的神经炎症已被证实起着重要的推动作用[11]，PD病例中可以常见外周和中枢神经系统的免疫功能被激活[5]。虽然目前尚不清楚新冠病毒是否是神经退行性病变的直接诱因，但与新冠病毒感染相关的外周与中枢免疫系统的变化，如炎症性损伤却很可能是PD的诱因之一。

2.1 外周炎症。鼻黏膜细胞与肠上皮细胞表面排列着ACE2结合位点，提示这两种黏膜可以被新冠病毒侵犯[8]。PD初期嗅觉机能减退以及胃肠道炎症是常见的非运动症状[12-13]。在新冠肺炎患者急性期会出现嗅觉减退和胃肠道的临床表现[14]，这与PD初始病理过程存在部分重叠。新冠肺炎患者胃肠道炎症等证据会联想到PD的肠道起源模型[3-15]。PD发病机制中肠驱动炎症的模型提示，初始新冠病毒感染可能影响到胃肠系统引发先天免疫细胞介导的炎症反应，增加肠道与大脑中α-Syn聚集，α-Syn可以通过迷走神经从肠道传播到大脑，当α-Syn在大脑异常聚集时就为PD的产生创造了内在条件[16-15]。

2.2 中枢炎症。促炎状态是各种神经系统疾病的共同特征。新冠病毒作为感染性病原体，会直接诱导新冠肺炎患者CNS中的小胶质细胞活化，继而产生促炎细胞因子，引起局部炎症反应[17，4]。研究表明，多巴胺能神经元特别容易受到病毒感染导致的持续慢性炎症的环境影响，神经炎症的持续存在会导致大量α-Syn病理性蓄积进而激活小胶质细胞，形成恶性循环[11]。

神经炎症、突触修剪和神经元丢失等是脑老化的生理基础，而新冠病毒感染可能会加速这一过程[19]。CNS存在的炎性成分，被认为是在受影响大脑区域已经发生的的免疫反应，在已确诊的神经退行性病变PD患者运动障碍发展之前，炎症过程就已经发生[20]，慢性持续性炎症反应最终可能导致多巴胺能神经元的变性缺失和PD的病发[4,10]。

3 新冠病毒与PD病发的关联

新冠病毒侵入人体后会引起自身免疫系统应答，通过各种途径使大脑神经系统中的α-Syn异常聚集和小胶质细胞的激活，下文是关于α-Syn与小胶质细胞的关联及其在PD发展过程中的作用机制。

3.1 α-突触核蛋白。α-Syn是大脑内的神经蛋白，维持着突触的正常功能。新冠病毒导致的促炎状态会伴随着α-Syn的异常积累以及神经变性的发展[4]。炎症会触发α-Syn错误折叠、聚集和在CNS中传播[21]。研究证明在小鼠体内使用炎症抑制剂可减少神经炎症和α-Syn的积聚[22]。在病理状态下，α-Syn错误折叠成寡聚体，形成路易病理学的聚集体。在多巴胺能神经元内蓄积的α-Syn还可以在细胞间进行类似于朊蛋白样传播，进而产生更广泛的病理生理效应[23]。α-Syn的毒性构象和细胞外朊蛋白样传播，最终会造成多巴胺能神经元逐渐丢失和PD进行性发展[24-23]。

3.2 小胶质细胞。正常情况下小胶质细胞可以通过其自噬-溶酶体系统降解神经元分泌的α-Syn，小胶质细胞通过激活TLR4-NF-κB-p62信号通路，将α-Syn吞噬到自噬体中进行选择性自噬降解，进而发挥保护作用，抑制神经退行性病变，当小胶质细胞自噬功能异常时会促使错误的α-Syn积累并介导的神经毒性增加，促使神经变性[25]。当炎症引起的α-Syn在人体CNS内不断聚集以后会激活小胶质细胞。被炎症激活的小胶质细胞会在PD患者大脑黑质中大量存在，正电子发射断层扫描显示在PD患者早期大脑黑质中就广泛存在被炎性物质所激活的小胶质细胞[5]。α-Syn识别toll样受体2后会错误的折叠聚集在未激活的小胶质细胞上，起到了活化小胶质细胞的作用，激活的小胶质细胞可通过多种途径对多巴胺能神经元产生有害影响[26-27]。

3.3 SAS-CoV-2所激活的小胶质细胞的毒害作用。①可通过吞噬作用直接降解多巴胺能神经元[5]。②可作为抗原递呈细胞，T细胞会识别并驱动局部免疫反应，视其为外来抗原加以攻击和消灭，导致多巴胺能神经元死亡[5]。③能将毒性形式的α-Syn从变性的神经元传播到健康的多巴胺能神经元中[5]。④会释放促炎性细胞因子，如IL-1β、TNF-α，可将神经保护性星形胶质细胞转化为神经毒性星形胶质细胞[18]。其中促炎症因子TNF-α能诱导多巴胺神经细胞出现自噬功能障碍，引起α-Syn降解障碍[28]。⑤在脑炎患者中激活的小胶质细胞会导致海马突触前膜损伤，导致长期记忆受损和认知功能障碍[18]。促炎性因子TNF-α还会对突触传递和可塑性的过程起着重要的调控作用[29]。海马齿状回中TNF-α的局部增加，会触发星形细胞-神经元信号级联反应，导致海马突触兴奋性的持续功能改变，从而导致认知障碍[30]，这也是PD的重要表现之一。

4 结论

综上所述，新冠病毒与神经退行性病变PD之间有着密切的关系。虽然没有证据证明新冠病毒会直接导致PD，但越来越多的研究发现新冠肺炎患者会出现神经系统的表现。此外，新冠病毒的嗜神经潜能及其慢性神经炎症效应，会增加与免疫相关的神经退行性病变的发生几率，增加PD病发风险。

在世界范围全力狙击新冠病毒急性感染扩散的同时，研究新冠肺炎对人类未来潜在的影响至关重要，曾经的1918年西班牙流感大流行造成的后遗症，给上亿的新冠肺炎患者带来警示。预计未来PD可能会由于目前的新冠肺炎大流行而激增。建议通过大数据系统设立新冠肺炎患者在全球医疗系统内可共享的康复档案，并密切关注这些人群若干年后的身体变化状态。卫健系统也需为之做好充分的准备。增加有关PD病理免疫机制方面的基础研究投入以及靶向药物的研发，发展创新中西医结合康复治疗手段，以缓解未来由于PD患者数量的激增，给社会医疗系统可能带来的巨大压力和经济负担。