张娅，刘晓雅，周昱彤，杨春华

（滨州医学院药学院，山东 烟台 264003）

0 引言

创伤性脑损伤是由原发性和继发性伤害导致的复杂的神经系统疾病。它是一种由初始损伤病因引起的一系列细胞变化过程，可以导致持续的神经元损伤，甚至出现不同程度的抑郁、焦虑和认知障碍[1]。全世界患病人数每年有超过6500万，严重影响人们的身体和心理健康。针对脑损伤的分子机制研究表明胶质细胞可能参与创伤性脑损伤的发病机制，除了我们常见的星形胶质细胞和小胶质细胞发挥作用外，少突胶质细胞谱系细胞也与创伤性脑损伤的发病机制相关[2]。少突胶质细胞和少突胶质祖细胞共同参与神经系统的活动，它们在TBI后的白质重塑、髓鞘形成和炎症反应过程中发挥突出作用，本篇综述将结合少突胶质细胞谱系细胞的神经发育来阐述少突胶质细胞谱系细胞如何参与创伤性脑损伤的发病机制。

1 少突胶质细胞谱系细胞的发育

在大脑中，胶质细胞主要有星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞。其中，存在于大脑白质中的少突胶质细胞（OLs）负责有髓神经纤维之间的活动，形成的髓鞘通过“跳跃式”方式进行传播，加快了动作电位的传导速率和神经元的信号传递。在神经系统中还存在第四类胶质细胞，即少突胶质祖细胞（OPCs）。这一类细胞占神经细胞总数的5%左右，虽然极少被提及，但是它们的作用是非常明显的，能够在一生中始终保持自我增殖能力。

众所周知，少突胶质细胞（O L s）和祖细胞（OPCs）都属于少突胶质细胞谱系细胞，其中，少突胶质祖细胞又称为NG2胶质细胞，因为它们是通过细胞表面NG2-蛋白聚糖（也称为CSPG4）的表达来识别的。在啮齿类动物的前脑，William D团队发现OPCs存在三个不同的来源，分别为腹侧前脑的内侧神经节隆起（MGE）和前内侧区（AEA），外侧和/或尾侧神经节隆起（LGE and CGE)以及出生后的皮层内[3]。在OPCs形成的早期阶段，转录因子olig1和olig2，血小板衍生生长因子受体A（PDGFRA）和硫酸软骨素蛋白聚糖4（CSPG4）可以作为主要的标志物进行表达，同时在OPCs形成的晚期存在转录因子SOX10，NKX2-2和原钙黏素（PCDH15）等标志物的表达[4]。

因此，当脑损伤时不同区域的少突胶质细胞前体细胞（OPCs）可以产生不同类型的细胞以应对不同的刺激。所以，充分了解少突胶质细胞谱系细胞的起源和发展，有助于寻求治疗各种神经和精神类疾病的新途径。

2 白质的完整性与创伤性脑损伤

在中枢神经系统中，OPCs主要分化为OLs，产生包裹轴突的髓鞘，而脑中的白质部分则是由被髓鞘包覆着的神经轴突构成，起控制神经元信号共享的作用，从而可以协调各脑区之间的正常运作。TBI后人们发现在脑白质病变的进展以及可塑性和随后的恢复中，髓磷脂蛋白和少突胶质细胞谱系细胞具有显著的作用，它们可以参与轴突损伤、微出血和/或神经炎症的程度和分布。人们通过使用磁共振成像技术发现，遭受弥漫性轴索损伤的患者，脑白质发生广泛的病灶损害，胼胝体，穹窿和脑干部最为明显，甚至发生髓鞘损伤和脱髓鞘现象。在临床研究中，人们对TBI后的患者观察发现了白质通路和白质束的病变，这可揭示脑损伤后认知和情感的分布式的神经网络。重度创伤性脑损伤（TBI）会损害脑白质，导致长期神经功能缺损，而组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂可通过上调糖原合酶激酶3β(GSK 3β)改变OLs表型，保护髓磷脂形成的OLs和减少脑白质的损伤，从而改善神经细胞的功能。因此，脑白质中OL谱系细胞增殖和分化的破坏可能导致TBI神经损伤表型。

3 髓鞘调节基因和髓鞘形成与创伤性脑损伤

TBI引发的继发性损伤容易造成脱髓鞘和轴突变性的结果，这将导致损伤区域中胶质瘢痕的形成。在实验研究中OLs存在时，TBI小鼠出现神经丝蛋白的异常表达、髓鞘碱性蛋白（MBP）的增加以及神经传导速率的改善。众所周知，髓鞘碱性蛋白（MBP）主要在髓鞘形成前期的OLs中表达，髓鞘形成前期的OLs在发育过程中逐渐形成轴突周围的髓鞘，逐步分化为成熟的OLs。一些人报道，TBI后白质束髓鞘组织发生染色消失，髓鞘球形和脱髓鞘的现象。而髓鞘形成的改变可能会加重TBI后的焦虑，抑郁和认知障碍等症状，并逐渐发生慢性神经性病变[5]。有研究表明，在轻度TBI患者大脑中介导情感变化的额叶区域最易产生脱髓鞘或髓鞘形成障碍，而郎飞节（Ranvier）的重建有助于髓鞘的再生，帮助信号脉冲的传导[6]。另外，胼胝体中OLs的产生有助于TBI后运动能力的恢复。因此，OLs的产生对于TBI后髓鞘的形成作用突出。

OPCs的增殖促进了OLs的生成，髓鞘基因的转录以及加快神经传导的速度，但TBI后再生髓鞘的新细胞来源尚不清楚。在脑外伤患者中再生髓鞘的OLs细胞主要来源于脑室下区的神经前体细胞和白质中的OPCs。事实上，TBI后当皮质或者脊髓发生损伤时OPCs（又称为NG2细胞）增殖并促进胶质瘢痕的形成，正常成年小鼠的大脑皮层中，NG2细胞具有GABA神经元和谷氨酸神经元的突触间的相互作用，增加神经元的信号传导[7]。

4 炎症因子调节与创伤性脑损伤

越来越多的证据表明，炎症和创伤性脑损伤是密不可分的。TBI后的3-6小时，脑皮质中的IL-1β，肿瘤坏死因子（TNF-α）和IL-6的水平急剧增加[8]。此外，TBI后神经肽，包括神经肽P物质、神经激肽A（NKA）、神经激肽B（NKB）和降钙素基因相关肽（CGRP）的释放能激活经典炎症反应途径来活化星形胶质细胞增生和小胶质细胞。

以前的研究大多集中在星形胶质细胞和小胶质细胞在创伤性脑损伤中的功能。虽然目前还没有足够的证据表明成熟的OLs与TBI的炎性病理有直接的影响，但是有报道在IL-33的表达水平在TBI后3天明显增加，参与早期免疫应答作用，并且在小鼠脊髓损伤模型中验证发现来源于成熟OLs的IL-33在各个脑区发挥调节作用[9]。Feng等人发现抗炎药物曲美替尼可挽救TBI区的OLs，降低小胶质细胞密度，改善小鼠认知障碍。有趣的是，人们发现TBI后被激活的T细胞浸润的病灶区域通常有越来越多的OPCs和髓鞘形成。IL-1β使TBI诱导的OLs的丢失，IL-1受体拮抗剂可以通过刺激生长因子的产生诱导OPCs的增殖，有助于行为学的改善。综上所述，这些证据表明OL系细胞的免疫活性调节在TBI的细胞病理学中起重要作用，而炎症与有髓轴突完整性之间的相互作用在TBI中仍有待进一步研究[10-11]。

5 讨论

创伤性脑损伤越来越受到人们的重视，严重的TBI会导致认知障碍，运动、感觉功能失调以及焦虑，抑郁等心理疾病。然而，由于临床表现多样，致病因素复杂，TBI的病理生理机制仍不完全清楚。在缺乏更完整的病因学理解的情况下，目前针对TBI的治疗也并未有明显的疗效，临床药物主要以营养神经和脑部抗炎药物为主，迫切需要新的治疗策略。根据研究表明，胶质细胞在复杂的行为中起着重要的作用。少突胶质细胞谱系细胞曾被认为除了隔绝中枢神经系统轴突以提高动作电位的传递速度外，没有其他的功能。在这里，我们根据先前的研究发现，少突胶质细胞谱系细胞在功能上比最初认为的要复杂一些，它们对某些类型的神经可塑性至关重要，因为它们能为轴突提供营养和代谢支持。有证据表明，OLs在脑损伤或其他神经退行性疾病中都有改变，并且这种改变会引发炎症反应，引起行为上的变化。因此，我们得出结论，现有证据表明，少突胶质细胞谱系细胞是TBI后继发引起的复杂病理生理机制变化的重要参与者，这些细胞能够导致人类行为的变化。但是，OLs如何具体在TBI后参与发病机制的作用仍不清楚，需要继续研究，但本篇文章揭示了TBI后治疗的新疗法，新途径。