容嘉妍，黄东明，王桂兰，张莉，王冰洁，黄娟，刘翔腾，林嘉镖，魏可英

儿童变态反应性疾病的发病率在全球出现逐年上升趋势，各项研究表明变应原特异性免疫治疗(specific immunotherapy，SIT)能够诱导机体对变应原产生免疫耐受，有效地防止症状加重，预防儿童鼻炎发展成为哮喘，降低新变应原致敏的风险[1]，是目前唯一能够改变变态反应性疾病自然进程的治疗方法，可获得长期疗效[2]。SIT作为唯一一种针对 IgE介导的变态反应性疾病病因的治疗方法越来越受到临床重视，在临床上应用越来越广泛。但SIT是对过敏患者反复接触其致敏原的方式进行治疗，相关不良反应不可避免，特别是特异性皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)的全身不良反应(systemic reactions，SRs)不可忽视。本研究回顾性分析因SCIT诱发全身不良反应的儿童哮喘和(或)变应性鼻炎病例，观察全身不良反应的发生率及特点，并探讨其可能的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2010年7月至2013年6月于中山市博爱医院儿科门诊就诊，诊断为哮喘和(或)变应性鼻炎，并进行屋尘螨皮下特异性免疫治疗[为期3～5年，最短3年，最长5年，平均(38.9±6.3)月]，且随访资料完整的患儿202例，男141例，女61例。变应性鼻炎109例，哮喘并发变应性鼻炎93例。年龄5～14岁，平均7.6岁。全部病例治疗前经皮肤点刺试验，全自动荧光酶联免疫定量分析系统测定血清总IgE、屋尘螨slgE、粉尘螨slgE，诊断为尘螨过敏。所有患儿使用肺功能仪进行基础肺功能测定，合作良好的患儿做肺功能激发试验。对变应性鼻炎患儿采取对症治疗，哮喘患儿按病情进行控制类药物治疗，轻度间歇患儿未用控制类药物。所有病例开始免疫治疗前均无禁忌证，均签署知情同意书。观察每次免疫注射后不良反应的发生情况。

1.2 试剂及结果判断

变应原皮肤点刺试验采用丹麦 ALK公司提供的 11种变应原液作点刺皮肤，15 min后观察结果，以变应原风团直径/组胺风团直径(SI 值)判定点刺结果。SI=0：阴性；SI<0.5：+；0.5≤SI<1.0：++；1.0≤SI<2.0：+++；SI≥2.0：++++。血清过敏原检测采用瑞典法玛西亚 UniCAP系统检测血清总IgE、屋尘螨slgE、粉尘螨slgE(kU/L)。

1.3 治疗方法

采用屋尘螨变应原(安脱达)提取物治疗。SIT分两阶段进行，第一阶段为初始治疗阶段，共4级治疗剂量，浓度分别为100，1 000，10 000，100 000 U/mL，每周皮下注射1次。从1号的0.2 mL开始，逐渐增加剂量，至最大耐受量，一般需15周。第二阶段为维持治疗阶段，初始治疗阶段达到最大耐受量即维持剂量，每隔2、4、6周各注射1次，而后每隔4～8周注射1次，总疗程3～5年。

1.4 不良反应评估标准及变应原剂量调整

根据欧洲变态反应和临床免疫学会不良反应分级标准p1评估。0级：无症状，或者非特异性反应；Ⅰ级：轻度全身反应，局部荨麻疹、鼻炎、轻度哮喘[最大呼气流速(PEF)自基线下降<20%]；Ⅱ级：中度全身反应，发生缓慢(>15 min)的泛发荨麻疹和/或中度哮喘(PEF自基线下降<40%)；Ⅲ级：重度(非致命性)全身反应，快速发生(<15 min)的泛发荨麻疹、血管性水肿或严重哮喘(PEF自基线下降>40%)；Ⅳ级：过敏性休克，立刻发生的瘙痒、潮红、红斑、泛发性荨麻疹，喘鸣(血管性水肿)，速发型哮喘，低血压等。一旦出现全身性反应，需及时对症治疗，并酌情减缓剂量递增步骤。

1.5 统计学分析

采用PEMS 13.0软件进行数据统计及分析，全身不良反应发生率比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 全身不良反应症状分布和严重程度

202例患儿中47例出现全身不良反应，注射总次数为9 285例次，共发生全身不良反应76例次(0.8%)。患儿发生的76次全身不良反应，以Ⅰ级全身不良反应为主。Ⅰ级：52例次(52/76，68.4%)，48例次为速发型，4例次为迟发型，其中咳嗽19例次、气喘气紧或胸闷14例次、喉痒10例次、流涕喷嚏9例次、眼痒6例次、全身性 荨 麻 疹 和 血 管 性 水 肿5例次，部分患儿出现两种甚至三种症状；Ⅱ级：13例次(13/76，17.1%)，均表现为咳嗽、气紧或胸闷，PEF自基线下降<40%，全部均为速发型；Ⅲ级：11例次，(11/76，14.4%)，均表现为气喘、胸闷，PEF自基线下降>40%，10例次为速发型，1例次迟发型。此外，在 SCIT治疗过程中，146/202 例(72.3%)患者有不同程度的局部不良反应，包括速发和迟发局部不良反应，大部分为速发型，以局部肿胀、风团、红晕、瘙痒为主，均可短时间内自行缓解或经口服抗组胺药缓解，随后仍按常规剂量递增步骤注射。

2.2 全身不良反应发生时间

全身不良反应76例次，其中速发全身不良反应93.4%(71/76)，迟发全身不良反应为6.6%(5/76)。速发型全身不良反应发生于注射后30 min内，经口服抗组胺药、硫酸沙丁胺醇气雾剂吸人或雾化吸人硫酸沙丁胺醇+布地奈德后，均在10～30 min内症状改善。5例迟发全身不良反应发生于观察期以后，其中1例患儿离院后出现咳嗽、气喘症状，立即致电主诊医师，医师电话指导口服抗组胺药后即刻赶回医院，经硫酸沙丁胺醇气雾剂吸入后症状改善；2例患儿忘记注射后注意事项，1例注射后去公园玩耍，出现全身风团，1例注射后活动增多，出现皮肤瘙痒，均口服抗组胺药后症状改善。

2.3 发生全身不良反应变应原注射液浓度剂量分布

所有全身不良反应均出现在注射变应原4级浓度(100 000 U/mL)时期，剂量分别为 0.4、0.6、0.8、1.0 mL时。共23例次(30.2%)全身不良反应发生在注射剂量和浓度逐渐增加的初始治疗阶段，53例次(69.7%)发生在维持治疗阶段，其中发生在维持治疗阶段早期(SCIT治疗第一年内)25例次。Ⅱ级和Ⅲ级全身不良反应均发生在维持治疗阶段。47例患儿中34例(72.3%)发生1次全身不良反应，5例发生2次全身不良反应，4例发生3次全身不良反应，1例发生4次全身不良反应，2例发生5次全身不良反应，1例发生6次全身不良反应。

2.4 维持治疗阶段全身不良反应发生危险因素

维持治疗阶段全身不良反应发生危险因素见表1。

表1 维持治疗阶段全身不良反应发生危险因素

2.5 变应性鼻炎与变应性鼻炎并发哮喘全身不良反应发生率比较

变应性鼻炎并发哮喘患儿的全身不良反应发生率为33.3%(31/93),高于变应性鼻炎患儿的14.7%(16/109)，差异有统计学意义(x2=9.781,P=0.001 76)。

2.6 特异性IgE值与全身不良反应发生率

特异性IgE值≥50 kU/L组患儿特异性免疫治疗过程中全身不良反应发生率为39.3%(33/84),高于特异性IgE值<50 kU/L组的11.8%(14/118)，差异有统计学意义(x2=20.666,P=0.000 01)。

2.7 发生全身不良反应患儿的年龄和月份分布

发生全身不良反应患儿中5～9 岁34例，10～14 岁13 例。全身不良反应主要发生于5～9岁患儿。

全身不良反应主要发生在 7～9 月，其次为5和10月(图1)。

图1 全身不良反应发生月份分布

3 讨论

SCIT自提出以来，已被广泛应用于治疗变态反应性疾病。虽然各项研究表明SCIT有良好的疗效，但该疗法导致的不良反应不可避免，全身不良反应的严重程度从轻度喷嚏、咳嗽、皮疹到致命的心肺骤停不等。各研究表明，SCIT出现全身不良反应的概率为 0.06%～3.1%[3-25]。本研究为0.8%，与报道相符。既往国内外研究指出，支气管哮喘是SCIT全身不良反应的危险因素[7-17]，未受控制的哮喘为SCIT治疗期间严重不良反应的危险因素[8-11]。一项对接受免疫治疗患者进行12年随访研究显示，大多数死亡病例发生在不受控制的哮喘患者中[12]。Dursun等[13]指出哮喘控制良好患者的全身不良反应发生率也会增加。Calderón等[14]也指出，哮喘患者的全身不良反应风险增加了2倍。本研究也发现变应性鼻炎并发哮喘患儿的全身不良反应发生率明显高于变应性鼻炎组。本研究还发现特异性IgE值≥50 kU/L组患儿全身不良反应发生率明显高于特异性IgE值<50 kU/L组，差异有统计学意义，因此，哮喘、特异性IgE值≥50 kU/L为SCIT过程中出现全身不良反应的高危因素。

目前的研究SCIT的全身不良反应主要为轻度Ⅰ级和Ⅱ级[3-25]，本研究发现SCIT诱发的全身不良反应以Ⅰ级为主，与国内外的相关报道相符，主要表现为咳嗽、咽部不适、气紧、喘息、胸闷等呼吸道症状，可能与本研究哮喘患儿病例数占接近一半的比例，更容易出现呼吸道症状相关。严重的Ⅲ级和Ⅳ级全身不良反应发生率较低，大部分不超过10%，仅有少数报道有较高的发生率。李孟荣等[15]研究发现严重全身不良反应(Ⅲ级和Ⅳ级)占所有全身不良反应的9.8%，并发现特异性IgE明显升高组严重全身不良反应发生率明显升高。Bahceci等[18]对1 350名儿童进行了67 758次注射分析，严重的全身不良反应(Ⅲ级和Ⅳ级)占所有全身不良反应的10.3%，Ⅲ级占7.7%，Ⅳ级占2.6%。在土耳其一项30年的单中心的研究中，严重全身不良反应(Ⅲ级和Ⅳ级)占所有全身不良反应的23.7%[19]。本研究未出现Ⅳ级全身不良反应，但7例患儿发生11次Ⅲ级全身不良反应，均为特异性IgE值>50 kU/L的哮喘患儿，均表现为咳嗽，胸闷，PEF下降>基线40%。5例患儿整个治疗过程中出现≥2次全身不良反应，Ⅲ级全身不良反应均出现在初始阶段注射浓度、剂量都较高时和/或维持阶段早期；2例患儿全疗程仅在维持阶段出现1次Ⅲ级全身不良反应，1例注射前1月因肺炎住院，1例注射时不配合，活动增多，20 min后出现气喘，处理后缓解。哮喘患儿气道高反应相对明显，更容易出现PEF的明显下降，在初始阶段开始反复出现全身不良反应有可能提示个体免疫反应活跃，对注射浓度、剂量都较高时个体耐受差，本研究Ⅲ级全身不良反应比例的偏高可能与样本中哮喘患儿的比例较高有关。对于反复出现全身不良反应的特异性IgE明显升高的哮喘儿童，应更加警惕严重全身不良反应的发生。

大部分的研究认为SCIT初始治疗阶段容易出现全身不良反应，但也有维持治疗阶段全身不良反应发生率更高的报道[4,15-16,23-24]，本研究结论与后者一致。有学者认为维持治疗阶段更容易出现全身不良反应与此阶段变应原注射浓度、剂量都较高，大剂量变应原注射促发大量肥大细胞迅速脱颗粒释放炎症介质有关[15]。本研究37例患儿维持阶段出现53次全身不良反应，大部分患儿(20例，54.1%)在维持阶段早期出现全身不良反应，国外曾有报道指出维持阶段的全身不良反应大部分出现在早期[7,13]，Santos等[7]的研究维持阶段全身不良反应均出现在维持治疗前7个月。本研究也发现部分患儿(25例次)SCIT治疗期间唯一一次全身不良反应出现在维持阶段，其中早期出现的8例次(8/25，32%)，非早期的17例次中9例次曾有呼吸道感染(9/17，53%)，虽患儿SCIT时症状基本缓解，但感染后会导致气道炎症加重，气道反应性增高，容易出现全身不良反应。对于曾出现呼吸道感染的患儿要进行严谨评估，否则可能会诱发全身不良反应的发生。值得关注的是本研究有1例初始阶段未出现全身不良反应，进入维持阶段注射维持剂量后反复出现6次全身不良反应，最后改为左右上臂间隔30 min各注射0.5 mL(总量1 mL)后未再出现全身不良反应。推测可能与个人体质或耐受剂量差异相关，因此根据患儿情况选择个体化治疗方案在类似患儿中显得尤为重要。另外，9例反复出现全身不良反应的患儿维持阶段出现30例次全身不良反应(30/53，56.6%)，可能因为个体免疫反应造成对维持剂量不耐受，这些患儿导致了维持阶段全身不良反应的比例升高，本研究的维持阶段全身不良反应比例的偏高可能与样本的选择有关。

有学者对成人和儿童全身不良反应的发生率进行了对比，发现未成年患者全身不良反应发生率高于成人[14,16-17]。年幼患者全身不良反应发生率更高，李孟荣等[15]指出小于14岁患儿发生全身不良反应的危险度显著高于14岁以上组患者，并推测原因可能与儿童免疫系统反应活跃有关。本研究对比发现全身不良反应大部分出现在10岁以下儿童，这可能为全身不良反应发生的高危因素，但需扩大样本量进一步研究证实。

此外，本研究发现中山地区全身不良反应主要发生在7～10 月。中山市位于珠江三角洲的南部，属亚热带季风气候，7～10月高温，空调使用普遍，易造成环境中尘螨浓度高。当患者暴露于变应原的时间增加时，患者的敏感性可能增加，出现全身不良反应的风险增加。因此7～10月为中山地区全身不良反应高发季节，需加强对治疗前后的监测和随访，指导做好环境控制，以减少患儿暴露于变应原，降低全身不良反应的风险。

虽然儿童SCIT出现全身不良反应较少，但仍有出现严重全身不良反应情况，对于全身不良反应的高危患儿及全身不良反应发生的主要月份要提高警惕，治疗前严谨评估，尽量降低全身不良反应的发生率。本研究发现全身不良反应可出现在初始治疗阶段及维持治疗阶段，治疗前后的监测和随访，宣传教育应贯穿整个治疗阶段，不可松懈。